[发明专利]一种桂哌齐特的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种桂哌齐特即反式-1-[(1-吡咯烷羰基)]甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的合成方法。

背景技术

马来酸桂哌齐特，即反式-1-[(1-吡咯烷羰基)]甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐，结构式如下所示：

马来酸桂哌齐特是一种心血管用药，能阻止钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞，引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加。在临床上大量用于治疗各种心脑血管疾病。

专利文献(US3634411、ES447859、JP2180876A、CN101508685A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A、CN 100572378C、CN 101955472A、CN 101531643A、CN 101633648A、CN 101602751A、CN 101492431A)和徐娟、王林公开的马来酸桂哌齐特(化合物I)的制备方法均采用如下式所示的合成路线。该合成路线的制备过程中均使用了过量的氯化亚砜来制备3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，而氯化亚砜对设备的腐蚀性严重，并严重污染车间生产环境。

专利文献(CN101362738A、CN 101768140A、CN 101723918A、CN101717382A、CN 101591310A)公开了马来酸桂哌齐特(化合物I)制备方法均采用如下式所示的合成路线。该合成路线的工艺中间体(E)N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪不太稳定，易聚合，不能存放，需连续反应，不利于生产操作过程中的质量控制，增加了劳动强度。

专利文献(、CN 101508684A)公开了马来酸桂哌齐特制备方法均采用如下式所示的合成路线。该合成路线的采用的是用反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸用羧基活化剂活化后与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪反应制备桂哌齐特，但是其所用的羧基活化剂为小分子化合物，活化基团不易脱落，产生的副产物较多，后处理步骤繁琐，反应产物的收率低。

发明内容

本发明的目的是为了减少桂哌齐特合成反应步骤，减少环境危害，降低设备要求，从而提供一条简便易控，反应条件温和，环境友好，产率高并适合工业化规模生产的桂哌齐特合成路线。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种桂哌齐特(II)的合成方法，其包括：将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐反应，得到桂哌齐特。

而本发明得到的桂哌齐特(即桂哌齐特游离碱)可以再与马来酸成盐并经重结晶即可得到马来酸桂哌齐特(I)，也可以与其他药学上可接受的酸制成相应的桂哌齐特盐。

在桂哌齐特的合成中，反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物可以由反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂进行活化反应制得。故本发明桂哌齐特的合成方法可进一步包括：先将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂进行活化反应制得反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物，再将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐反应，得到桂哌齐特(游离碱)。

本发明的1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐为1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。

本发明的羧基活化剂为2-氯-4，6-二甲基均三嗪、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N-羟基邻苯二酰亚胺或1，8-二氮杂环环(5，4，0)7-十一烯。活化反应中所述反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂的反应摩尔比为1∶1～1.5，反应温度为-10～25℃；以2-氯-4，6-二甲基均三嗪做活化剂时优选10℃，反应条件温和。。

本发明的反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂的活化反应过程中还加入缚酸剂；所述缚酸剂选自N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙醇胺(DIPA)、吡啶(PY)等中的一种或任意组合，优选N-甲基吗啉(NMM)；缚酸剂的摩尔量为反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的1～3倍，优选1～2倍。