[发明专利]新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的制药应用，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用。 

  

背景技术

截短侧耳素是高等真菌担子菌纲侧耳素属Pleurotus mutilus和Pleurotas passeck- rianus菌种经深层培养产生的一种广谱的二萜烯类抗生素，主要对革兰氏阳性菌和支原体有活性作用。1951年Kavanagh等人首次发现、定义并分离了这种结晶状抗菌物质，把它命名为Pleuromutilin(化合物1)。 

1974年Sandoz研究所在截短侧耳素的基础上，经过半合成获得了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(化合物2,Tiamulin)，其水溶性和抑菌效果均较截短侧耳素有较大提高，对志贺菌、克雷伯菌以及大肠埃希菌显示较强活性，并被推荐为控制猪支原体感染首选药物（Hunt E. Drugs Fut, 2000, 25(11): 1163-1168）。 

1984年Sandoz公司的Berner H利用Pleuromutilin为原料合成出沃尼妙林(化合物3)，其后Norvatis公司将其做成预混剂，商品名Econor，主要用于猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，成为第一个在全欧洲获得批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药（Yoshimi H.; Hironori K.; Tomoyuki T. et al. Bioorganic & edicinal Chemistry Letters, 2009, 19：175–179）。 

化合物1 (Pleuromutilin）          化合物2 (Tiamulin) 

  化合物3 (Valnemulin)                化合物4 (Retapamulin)

此后，葛兰素公司以截短侧耳素为原料开发出了第一个人用截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(化合物4, Retapamulin)，用于治疗金黄葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮（Ronald N.Jones, Thomas R.Fritsche, Helio S.Sader, et al. Antimicro-bial Agents and Chemotherapy, 2006: 2583-2586），该药已于2008年在美国成功上市，商品名为Altargo，这是在20年前美国FDA批准第一个外用抗生素莫匹罗星油膏（百多帮，Bactroban）以来的第二个外用抗菌药。

截短侧耳素主要作用于细菌核糖体的50S亚基，通过干扰肽酰转移酶的活性而使细菌蛋白质合成受阻（Long K S. Hansen L H, Jakobsen L, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(4): 1458-1462）。后来还发现，截短侧耳素以及衍生物可与卡波霉素发生竞争效应，也可以与作用于核糖体的红霉素发挥协同作用（Poulsen S M, Karlsson M, Johansson L B, et al. Mol Microbiol. 2001,41(5): 1091-1099）。 

迄今为止，已发现的截短侧耳素类衍生物均具有较高的药理活性和独特的抑菌机理，而其绝大部分衍生物还是一类未被开发、为人类临床使用的化合物，尤其是人类口服使用的截短侧耳素类衍生物正成为世界科学家研究的焦点。