[发明专利]一种含药缓释降解骨支架的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含药缓释降解骨支架的制备方法。

背景技术

骨结核是常见的继发性肺外结核，占全部结核病的3％左右，其中约半数累及脊柱，如延误诊治可造成患者终生残疾，甚至死亡。脊柱结核作为骨结核的最常见形式，近年来也随结核病的增加呈上升趋势。利福平、异烟肼等药物对结核杆菌敏感，可以透入细胞内对细胞内外的结核杆菌具有强大的杀灭和抑制作用。大量口服往往会引起各种不良反应，造成肝肾等器官的损害。如何解决病灶清除术后的大块的骨缺损、局部结核病灶脓肿复发，以及如何能缩短抗结核药物的疗程或者给药方式等问题，使得结核病灶部位保持有效的药物浓度，又不损害其他器官，是急待解决的问题。

发明内容

本发明采用生物可降解聚酯类高分子材料及其复合物，如以聚丙交酯乙交酯共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)PLGA)为载体，包载抗结核药物如利福平、异烟肼等，制成一种新型药物缓释骨支架的制备方法。

一种含药缓释降解骨支架的制备方法，包括利用聚酯如PLGA负载抗结核药物如利福平或异烟肼，得到含有利福平或异烟肼的PLGA微球，将含有利福平和/或异烟肼的PLGA微球与生物医用粘合剂混合通过模具成型，得到所述的含药缓释降解骨支架。

所述的PLGA通过丙交酯(LA)和乙交酯(GA)熔融开环聚合而成，其中丙交酯和乙交酯摩尔比为1～9∶1，优选5～9∶1。

也可以根据临床应用所需药物释放时间选择不同比例的PLGA。

PLGA重均分子量为20～70万，依据药物释放时间进行选择。

负载药物利福平或异烟肼时，以PLGA的二氯甲烷溶液作为油相，以利福平或异烟肼的双蒸水溶液为内水相，以聚乙烯醇水溶液为外水相，制成W/O/W型复乳，分离出二氯甲烷使微球固化，固化的微球经洗涤和冷冻干燥后得到含有利福平或异烟肼的PLGA微球。

制备油相时，PLGA重量与二氯甲烷的体积比为1∶50～100(g/ml)，利福平或异烟肼的重量与油相的体积比为1～3∶100～200单位为g/ml。

制成W/O/W型乳液时先将内水相加入至油相，混合形成W/O初乳液。然后得到的W/O初乳液加入外水相中，分散均匀得到W/O/W型乳液。

其中所述的外水相为质量百分比浓度为1～5％的聚乙烯醇水溶液。

内水相中利福平或异烟肼的浓度为10～60mg/ml。

油相、内水相、外水相三者体积比为3～6∶0.5～2∶40～80。

例如可称取PLGA 200mg加入到10ml二氯甲烷中，PLGA完全溶解后作为油相，再取100mg利福平或100mg异烟肼加入2ml双蒸水，室温混匀。加入至上述油相中。将上述混合溶液迅速(否则反应温度过高难以成球)冰浴超声90～120秒(s)，形成W/O初乳液，其中冰浴温度一般0℃左右。

然后将W/O初乳液缓慢滴加入质量百分比浓度为2％的聚乙烯醇水溶液150ml(外水相)中，用高速分散均质机快速搅拌60～90s即得W/O/W型复乳。W/O初乳液与外水相混合时可适当加入常规用量的乳化剂，例如0.4％-0.5％Tween等。

将得到的W/O/W型复乳室温下用磁力搅拌机以1000r/min持续搅拌，使二氯甲烷挥发，直至有机相(主要是二氯甲烷，为增加药物的溶解度，也可能含有用于溶解药物的甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等)逐渐挥发完全，使微球在水相中沉淀物固化，过滤分离出固化的微球，用冷无菌三蒸水洗涤离心5～10次，分理出固化的微球进行冷冻干燥48～56h(冷冻温度-20℃至-60℃)，制成含有利福平或异烟肼的PLGA微球。微球直径150-800μm，微球载药量为37.31％(范围在22％～40％)(微球载药量是指利福平或异烟肼与负载有利福平或异烟肼的PLGA微球的质量比)。

成型时，选用的生物医用粘合剂可选用a-氰基丙烯酸烷基酯或纤维蛋白胶，其中含有利福平和/或异烟肼的PLGA微球与生物医用粘合剂重量比为10∶1～0.2。

取含有利福平和/或异烟肼的PLGA微球加入生物医用粘合剂，根据骨支架形状要求，在20～60℃模具中压制1～2小时成型，得到的含药缓释降解骨支架的孔隙率为32～58％。

成型时可以采用只含有利福平的PLGA微球，也可以只采用只含有异烟肼的PLGA微球，还可同时采用含有利福平的PLGA微球和含有异烟肼的PLGA微球，同时采用时，对两种PLGA微球的比例没有限制。计算生物医用粘合剂用量时，以所有PLGA微球总质量为基准。