[发明专利]合成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮*、特别是咪达唑仑和其盐的方法

说明书

技术领域

本发明的目的是制备4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮特别是合成咪达唑仑的方法。

背景技术

4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮或更简单地咪唑并苯二氮是具有通式(I)的一类苯二氮

其中1，4-二氮环与1，3-咪唑环稠合。4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮的主要化合物部分是式(IV)的咪达唑仑：

其为用于麻醉和镇静用途的一种活性成分，目前以名为维希德(Versed)或海诺维(Hypnovel)可作为盐酸盐市售获得，并且目前以名为多美康(Dormicum)或弗洛美达(Flormidal)可作为顺丁烯二酸盐市售获得。

其它的重要化合物是式(VII)的氯马唑仑(Climazolam)：

式(VIII)的咪达赛尼(Imidazenil)：

式(IX)的1-羟基咪达唑仑：

以及式(X)的去甲咪达唑仑：

所有这些是生物活性的物质，并且具有精神药物和镇静剂的作用。

如描述在Hoffmann-La Roche的US 4280957中的咪达唑仑的合成提供了根据如下方案，式(VI)的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮-3-羧酸进行脱羧反应：

方案I：

[solvente＝溶剂]

在所述专利公开中描述了通过将相应的酯进行碱性水解以制备中间体(VI)的方法，并且在现有技术中这是公知的。

在高沸点溶剂例如矿物油中，在230℃进行5min的热脱羧反应，产生式(IV)的咪达唑仑和式(IV-bis)的异咪达唑仑产物的比例为80∶20的混合物，其中式(IV-bis)的异咪达唑仑是无药理活性的异构体。通过色谱法分离两种产物。

在工业水平，异咪达唑仑异构体杂质的形成需要对两种化合物的混合物进行的另一异构化反应以将该异构体转化为活性产物。因此将热脱羧得到的反应混合物进行在EtOH中的KOH作用的碱处理，然后酸处理，从而提供咪达唑仑-异咪达唑仑比例为95∶5的混合物。通过在AcOEt和EtOH中使产物结晶以从产物中最终除去异咪达唑仑杂质。为了限制该异构化处理，在Hoffmann-La Roche随后的日期为1999的专利US 5693795中，描述了式(VI)化合物在正丁醇中在连续的管状反应器中在4分钟的持续时段内进行脱羧的方法，产率为47-77％。然而，在高的温度和压力下(280℃，100巴)进行的该反应导致形成相当大百分比的异咪达唑仑(咪达唑仑/异咪达唑仑比例为85∶15)，其仍需要碱性异构化步骤。

最后，在Abbott Laboratories的专利US 6512114中，描述了式(VI)的化合物在矿物油或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中，在160-230℃脱羧至少3小时，得到3/1至6/1的咪达唑仑/异咪达唑仑比例，分离产物的产率仅等于54％。虽然使用专用设备和在严格的条件下进行，该现有技术方法不允许选择性地进行中间体(VI)至咪达唑仑的脱羧反应，因此在结晶之后需要另一合成步骤，从而降低了总产率。

发明概述

因此，本发明解决的问题是提供一种通过新的中间体制备4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮的可选方法，所述方法能够至少部分地克服之前提到的现有技术的相关缺点。

通过如在所附的权利要求中列出的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮的合成方法解决了所述问题，其定义形成了本说明书的完整部分。从如下通过仅为非限制性的实施例提供的优选实施方式的描述，根据本发明的方法的其他特征和优点将是显而易见的。

附图说明

通过举例方式：

图1表示在热脱羧反应的实施方式中使用的中的微反应器的示例性代表。

发明详述

本发明涉及式(I)的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮或其盐的制备方法：

其中R选自H、CH₃、CH₂OH和C₂H₅；X1和X2独立地选自H和卤素；从式(III)的中间体开始：