[发明专利]一种肝靶向药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物组合物，特别是一种可将药物输送到肝组织的病灶区从而实现定向给药的肝靶向药物组合物。本发明还涉及前述药物组合物的制备方法。

背景技术：

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种常见的恶性肿瘤，在恶性肿瘤死亡率中居第三位。目前，手术切除是肝癌治疗的首选方案，常用于早期肝癌的治疗。但是肝癌手术往往存在切除不彻底、癌细胞易扩散和转移等问题。此时，手术切除已无法适用，只能采用化疗等姑息性治疗的方法。化疗药物的治疗是无选择性的，其在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也存在很大毒性。因此，如何提高药物在肝脏肿瘤组织中的药物浓度，提高化疗药物对肝癌的治疗效果，同时降低药物对其他正常组织的毒副作用，是目前肝癌治疗中急需解决的重要问题。

聚乙二醇(PEG)修饰的长循环脂质体(PEGylated liposome)作为一种新型的给药系统，已获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的认证，并被广泛地应用于肿瘤治疗中。这种给药系统与普通脂质体一样，采用安全、无毒、可生物降解的磷脂为主要材料而制得，具有良好的生物相容性。PEG的修饰使药物在体内的循环时间延长，有效地避免了内皮网状系统的吞噬，同时，增加滞留和渗透作用，即EPR效应，可使药物在肿瘤部位的蓄积量增大。目前，已上市的产品有阿霉素长循环脂质体(Ortho Biotech，andSchering Plough)和柔红霉素长循环脂质体(Diatos)。

但是，长循环脂质体也存在一个重大的缺陷，即：该给药系统只能通过EPR效应被动靶向于肿瘤组织，却无法与肿瘤细胞发生特异性的结果。这使得长循环脂质体的抗肿瘤效果并不理想。而在长循环的基础上，将特定的抗体或配体连接到脂质体的表面，得到空间稳定主动靶向脂质体，即能识别相应的抗原或受体，提高脂质体对肿瘤部位的选择性，进一步提高药物对肝部肿瘤的治疗效果。因此，采用配体修饰的长循环脂质体已成为提高抗癌药物靶向性的重要手段。

乳铁蛋白(lactoferrin，Lf)是一种存在于哺乳动物体内的阳离子糖蛋白，属于转铁蛋白家族。研究表明Lf是一种多功能蛋白，其可通过体内乳铁蛋白受体(LfR)的识别来参与各种生理功能的调节。由于血脑屏障中存在大量LfR，Lf已被成功的作为配体通过配体受体的结合运用到脑靶向给药系统中，以提高药物的脑靶向作用。但是，Lf作为肝脏的靶向配体作用尚未见报道。本申请的发明人通过细胞和动物实验发现并证实了Lf作为肝靶向作用，是一种有效的肝靶向配体，可将其肝靶向性和长循环脂质体载体的给药特点相结合，设计一种新的具肝靶向性的药物组合物，提高对肝癌的治疗效果。

基于上述背景，发明人设计了一种全新的药物组合物，采用具有肝靶向功能的蛋白和PEG同时修饰的脂质体装载化疗药物，以达到增加药物在肝脏肿瘤部位的浓度，提高肝肿瘤的治疗效果。一方面，PEG的修饰可增加药物在体内的循环时间，通过EPR效应的被动靶向作用，增加药物在肿瘤部位的蓄积；另一方面，具有肝靶向功能的蛋白的修饰，可通过配体-受体介导的主动靶向作用，提高肿瘤细胞对药物的摄取。

综上所述，本发明通过被动靶向和主动转运实现对肝脏肿瘤组织的双靶向给药，以增加肝脏肿瘤组织的药物浓度，提高肝部肿瘤的治疗效果。

发明内容：

本发明涉及一种肝靶向长循环脂质体药物组合物，其组成为：具有肝靶向功能的蛋白、聚乙二醇、脂质体以及至少一种抗肿瘤药物，各组分在组合物中所占比重为：具有肝靶向功能的蛋白0.01％-10％，聚乙二醇0.01％-30％，脂质体40％-99.88％，药物0.05-40％。

本发明将抗肿瘤化疗药物装载在脂质体中，同时采用聚乙二醇和有肝靶向功能的蛋白对脂质体表面进行修饰。所述抗肿瘤药物选自：多柔吡星、阿柔比星、表柔比星、吡柔比星、丝裂霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、喜树碱、羟基喜树碱、氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱、卡莫司汀。

所述具有肝靶向功能蛋白为乳铁蛋白(Lf)及其类似物，乳铁蛋白的类似物是指乳铁蛋白肽。

其中乳铁蛋白(Lf)包括牛乳铁蛋白、鼠乳铁蛋白、山羊乳铁蛋白、猪乳铁蛋白和人乳铁蛋白；乳铁蛋白的类似物包括牛乳铁蛋白肽、鼠乳铁蛋白肽、山羊乳铁蛋白肽、猪乳铁蛋白肽和人乳铁蛋白肽。其中优选为牛乳铁蛋白和人乳铁蛋白。

本发明使用的聚乙二醇的分子量为200-5000，优选为2000-3000。