[发明专利]一种合成五员碳环核苷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种五员碳环核苷的合成方法及其应用。

背景技术

核苷类化合物在抗病毒药物的研究中占有重要的地位，对天然核苷的结构改造是寻找新的、更加有效的抗病毒药物的重要手段。

经过结构修饰以后的核苷应该达到如下目标：1)可以作为细胞中某些激酶的底物、易被转化为三磷酸酯化合物，可以在核苷聚合酶的作用下，偶合到核苷酸的序列中，充分发挥核苷的抗病毒、抗肿瘤的作用；2)无毒或低毒；3)具备抵抗体内某些酶(如磷酸化酶)作用的能力，以避免糖苷键被破坏而失效。

在过去的几十年里，碳环核苷引起了人们的极大兴趣。从结构方面看，碳环核苷就是将天然核苷中的D-核糖部分用一个具有特定立体构型的碳环来取代，这使核苷在结构上从原来不稳定的半缩醛胺糖苷连接转变为稳定的三级胺，赋予了相应碳环核苷抵制酶对糖苷键的断裂作用，使得相应的核苷类似物有可能在保持原有生物活性的同时，具有更高的代谢稳定性，这已经被实验研究所证实。同时，这一结构变化也在一定程度上提高了核苷的亲脂性，有助于改善其口服吸收效果和对细胞壁的穿透作用。另外结构的变化还有可能影响到核苷与靶点酶的作用方式，从而达到进一步提高活性、降低毒副作用的效果。

因为碳环核苷存在的良好的生物活性，为发现有效的先导化合物，人们合成了多种碳环核苷，其中一些衍生物具有优异的抗病毒活性。碳环核苷的合成主要有两部分工作：第一是具有特定立体构型的官能团化的碳环的合成。第二是在该碳环上区域和立体选择性地引入相应的碱基，这是一种汇聚型(convergent)的合成方法，或是在碳环上预先引入一个氨基，然后从氨基出发进行碱基的构筑，这是所谓的直线型(linear)合成法。

从历史的角度来看，碳环核苷的合成研究始于对Aristeromycin(芒霉素，式I)和Neplanocin A(式II)这两种天然五员碳环核苷的分离纯化、结构鉴定及生物活性研究。Aristeromycin于1957年从Streptomyces citricolor中分离并得到鉴定，Neplanocin A于1981年从Actinoplanacea ampullariella中分离并得到鉴定，这两种天然碳环核苷都显示出了良好的生物活性。

式I                          式II

在Aristeromycin的合成中，反应式2所示的是Arita等发明的较为经典的方法(J.Am.Chem.Soc.1983，105，4049)：以双环化合物3为原料，经由环戊胺中间体9完成了Aristeromycin的合成。

该方法的关键步骤是对起始原料3在猪肝脂酶催化下的选择性脱酯反应，并生成中间体5，然后由臭氧脱羧作用转化为所需的碳环骨架6，进一步的结构修饰可给出具有多种用途的环戊胺中间体9，然后可由9出发通过嘌呤碱基的进一步构筑最终得到Aristeromycin(反应式2)。

Neplanocin A可以借助中间体6通过进一步的碱基构筑合成。在苯硒基钠、臭氧、MCPBA以及Me₃SiOTf(三氟甲磺酸三甲基硅基酯)等试剂的作用下，中间体6经过一系列反应，生成重要的环戊烯中间体衍生物。此后该衍生物通过碱基的构筑反应合成得到Neplanocin A(反应式3)。

反应式2

反应式3

最近有几个研究小组先后报道了以易得的D-核糖为起始原料，经由烯烃的环复分解反应制备五员碳环核苷的路线。这些方法均是从D-核糖出发，通过化学方法构建出两个羟基，通过氧化-还原反应先后构建出两个末端双键，然后通过烯烃复分解反应构建五员碳环核苷的骨架。反应式4所示的是其中的一条合成路线(Tetrahedron：Asymmetry2005，16，425)。

反应式4

此外，还有其他一些合成五员碳环核苷的方法。但基本策略与上述方法没有原则上的区别。

上述合成五员碳环核苷的方法均存在一定的问题和缺陷：

对于Arita发展的合成方法，存在的问题是：1)原料不易获得；2)猪肝脂酶的选择性脱酯反应不易控制，选择性较低；3)臭氧化反应不易控制。