[发明专利]一种3-取代苯并[c]呋喃酮的硫代、硒代同系物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种3-取代苯并[c]呋喃酮的硫代、硒代同系物。该类化合物可用于制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板药物、抗血栓药物、抗脑缺血药物、降血脂药物、抗动脉粥样硬化药物、抗糖尿病及其并发症药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

血小板活性异常在心脑血管疾病的发生及发展中起着非常重要的作用。在正常血液循环中血小板处于静息状态。当血管内皮损伤或在某些生理病理刺激因子作用下，血小板发生粘附、聚集等活化反应。

高血压病患者血小板表面的血管紧张素II(Ang II)受体具有强烈的刺激血小板聚集和释放作用，可导致血小板活化、血管内皮细胞受损和血栓性并发症(Hypertension，1993，22，853)。

高血脂和动脉粥样硬化患者的血液高粘稠度以及低密度脂蛋白的氧化可活化血小板，继而在流经动脉粥样块斑处时粘附聚集，释放出一系列的活性致聚物质，进而在纤维蛋白原及Ca2+的作用下，发生聚集反应，从而形成血栓(Trends Cardiovasc.Med.，2004，14，18)。

对于充血性心力衰竭病人，缺氧引起的血管内皮细胞损伤及多种细胞因子释放均能导致血小板活性异常，使得发生血栓性并发症的几率增加(N.Engl.J.Med.2001，345，1689)。

缺血性脑血管疾病患者的血小板活化程度明显增加，引发血小板在脑部动脉血管中聚集，导致血栓形成，动脉闭塞，最后造成脑组织器官坏死。血小板活化程度与梗死灶体积呈正相关(Blood，2008，112，3555)。

此外，患有冠心病、心律失常、炎症性疾病、糖尿病等病人的血小板功能异常均具有普遍性和贯穿整个病程的特点。因此，抗血小板聚集治疗成为心脑血管疾病治疗的重要手段。

苯并[c]呋喃酮类化合物，又称为苯酞类化合物，在植物界资源丰富，是许多常用中草药(如当归、川芎、芹菜等)的主要有效成分，其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化及心血管保护等多种生物活性(J.Nat.Prod.，2007，70，891)。其中，3-正丁基苯并[c]呋喃酮(又称为丁苯酞)与芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的结构相同，为其人工合成的消旋体，在我国于2004年11月批准上市。临床研究结果表明，丁苯酞与丹参注射液静脉滴注联合应用对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用，尤其是能够明显提高缺血小鼠脑内ATP和磷酸肌酸水平，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有一定的抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用(J.Neurol.Sci.，2007，260，106)。另有文献表明，丁基苯酞通过影响花生四烯酸(AA)代谢，选择性抑制AA及其代谢产物介导的多种病理生理过程，可以解除微血管痉挛，抑制血小板聚集，抑制血栓烷A2的合成，清除自由基等，从而通过多途径，多环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程，保护神经元，修复神经功能。(J.Cardiovasc.Pharmacol.，2004，43，876；Acta Pharmacol.Sin.，1998，19，117)。

丁苯酞

然而，丁苯酞抗血栓作用弱于阿司匹林，临床上常将其与某种抗血栓药物联合使用(心脑血管病防治，2009，9，29)。因此，为了增强丁苯酞的抗血栓效果，需要研究和开发具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。

发明内容

本发明公开了一种3-取代苯并[c]呋喃酮的硫代、硒代同系物或其对映体、非对映异构体及其药学上可接受的盐，药理实验证明，该类化合物具有良好的抑制血小板聚集活性，因此，它们可用于预防和治疗与血小板活性异常的相关疾病，这类疾病包括缺血性脑血管疾病、高血脂症、动脉粥样硬化、高血压、充血性心率衰竭、冠心病、糖尿病及其并发症、代谢综合症等。

本发明化合物结构如通式I所示，其具有对映体和非对映异构体结构。

其中：

X代表硫原子时，R代表C₄-C₁₀直链烷基、C₃-C₁₀支链烷基或(CH₂)_n苯基，其中n代表0-6的整数；