[发明专利]一种载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法，特别涉及一种经透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。

背景技术

紫杉醇是从紫杉的树皮中提取的一种四环二萜类化合物，其可以在细胞分裂时与细胞微管结合，在细胞内形成稳定的维管束，抑制细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，从而抑制肿瘤细胞的生长。紫杉醇抗肿瘤谱广、治疗指数高，近年来被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌、胃癌等的治疗，在临床上取得了良好的疗效。

但是紫杉醇几乎不溶于水，口服生物利用度差。临床上的紫杉醇制剂有两种：紫杉醇注射液(Taxol^R)和紫杉醇白蛋白纳米粒注射剂。是采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以1∶1体积比例混合后溶解紫杉醇制得的注射液，大大提高了紫杉醇的溶解度，但是其溶剂会引发不良反应，如过敏，中性粒细胞减少，骨髓抑制等。白蛋白纳米粒注射剂避免了使用有机溶剂，但是依然缺乏靶向性。因此开发新的制剂，提高紫杉醇的溶解性，避免使用有机溶剂，增强肿瘤靶向性，是研究的热点。

紫杉醇的研究制剂很多，如脂质体，微球，微乳，纳米粒，胶束等。所用的载体材料有：脂质类和聚合物类。其中脂质类载体因其生物相容性，生物可降解性等众多优势一直受到研究者的青睐。近年来，纳米脂质载体(NLC)作为一种新型的载体受到了广泛的研究。

NLC是在固态脂质中加入不相容的液态脂质，液态脂质可以形成特殊的内核如不完整的结晶态，无定形态等，破坏了固态脂质形成的完整的晶格结构，增加药物与脂质的亲和性，更大的增加了载药量。且NLC是采用脂质作为载体，制备简单，材料易得，具有很好的应用前景和市场价值。同时，NLC具有纳米载体的优势：增加药物的溶解度，保护药物免受外界环境的破坏，延长药物的血液循环时间，改善药物分布，提高药物的生物利用度等。

透明质酸作为肿瘤的主动靶向因子，使药物靶向肿瘤已在试验中得到了证实。透明质酸(HA)是人体细胞外基质的主要成分，其由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸经β-1，4糖苷键组成，结构非常规则，相对分子质量(Mr)范围为100000-5000000，属于生物大分子。其主要受体为CD44，二者结合后激活细胞内的信号传导途径，参与细胞的生理功能。CD44是位于细胞表面的一种单链跨膜糖蛋白，其在人体内分布广泛，如白细胞、红细胞、上皮细胞、成纤维细胞、角质细胞和癌细胞，其中CD44在肿瘤细胞的表达大大高于正常细胞。CD44分为胞外区，跨膜区和胞内区，胞外区是其与透明质酸结合的位点。利用CD44在肿瘤部位高表达这一特点，采用外源的HA作为靶向因子对载紫杉醇NLC进行修饰，静注进入体内后依靠肿瘤的EPR效应和HA的CD44高度结合性，使药物在肿瘤部位蓄积。HA与CD44结合后介导NLC入胞，在溶酶体内HA被降解，从而释放药物，达到杀死肿瘤细胞的目的。而且，HA为人体的细胞外基质成分，无毒，生物可降解，生物相容性好，近年来用HA作为肿瘤的靶向因子治疗癌症受到了广泛的研究。如HA与紫杉醇形成接枝聚合物，或先使用其他载体如脂质体包载紫杉醇，再在表面经化学键连接靶向因子HA等。但这些方法均需要材料合成，或化学键修饰，过程复杂，不易控制。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法，以及透明质酸修饰的的载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种载紫杉醇纳米脂质载体，是由以下组分组成的：紫杉醇，固态脂质材料，液态脂质材料，乳化剂，水，其中，各组分的浓度为：紫杉醇0.5～10mg/mL，固态脂质材料10～150mg/mL，液态脂质材料5～100mg/mL，乳化剂0.1～50mg/mL，余量为水；

或者，是由以下组分组成的：紫杉醇，固态脂质材料，液态脂质材料，乳化剂，水，透明质酸，其中，各组分的浓度为：紫杉醇0.5～10mg/mL，固态脂质材料10～150mg/mL，液态脂质材料5～100mg/mL，乳化剂0.1～50mg/mL，透明质酸0.1～5mg/mL，余量为水(即为透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体)。

所述载紫杉醇纳米脂质载体的粒径为50～300nm；所述经透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体的粒径为100～400nm。