[发明专利]低分子量糖基化硫酸软骨素及其在抗HIV-1药物制备中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种低分子量糖基化硫酸软骨素(Low molecular weight Glycosylated Chondroitin sulfate，LGC)及其制备方法、含LGC的药用组合物及其在预防和/或治疗艾滋病药物制备中的用途。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV-1)感染所致获得性免疫缺陷综合症(aquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是严重危害人类生命健康的重大疾病。联合国艾滋病规划署2010年11月23日发布报告称估计全球共有3330万人感染艾滋病毒，自1981年6月首次确认艾滋病以来共有2500万人死亡。在中国，截至2009年底，估计现有74万成人与儿童感染艾滋病病毒，4.8万为2009年新增感染。这些患者中，估计有10.5万为艾滋病病例，2.6万在2009年死于艾滋病相关病因。艾滋病的临床治疗除了对并发症治疗、抗感染治疗、免疫调节治疗外，其最主要的有效治疗方法是高效抗病毒治疗。资料显示，自1996年联合抗逆转录病毒疗法(HAART，至少三种核苷类/非核苷类抗逆转录病毒药物及蛋白酶抑制剂联用)问世至2006年以来，艾滋病人从确诊之日起的平均存活时间已从0.26年增加到13.3年。尽管艾滋病的治疗已取得巨大进步，但仍存在难以治愈、治疗无应答、耐药性出现、毒副作用显著等缺陷。目前，由于治疗无应答或耐药性产生等原因，HAART治疗对约30％的艾滋病患者无效。

为使HAART治疗无效的患者能够得到有效的药物治疗，临床迫切需要新型抗HIV-1药物，其所述新型抗HIV-1应当与抗逆转录病毒药物及蛋白酶抑制剂的药理学作用靶点不同。

糖基化硫酸软骨素(Glycosylated chondroitin sulfate，GCs)是一种存在岩藻糖侧链取代的糖胺聚糖类似物，其多糖主链类似硫酸软骨素，由己糖醛酸、氨基己糖构成的二糖结构单元顺次连接形成，主链及侧链糖羟基均可存在硫酸酯化基团。天然GCs主要来源于棘皮动物体壁或内脏，其具有[→4)D-GlcUA(β1→3)D-GalNAc(1→]的主链结构单元，其侧链硫酸岩藻糖则以(α1→3)糖苷键连接于D-GlcUA(J Biol Chem，1988，263(34)：18176-83和J Biol Chem，1991，266(21)：13530-6)。天然GCs具有显著抗凝血活性，其特点是具有强效抑制内源性因子X酶(internal factor tenase，f.Xase)活性，并存在显著的HCII依赖的抗凝血酶(f.IIa)活性。如中国专利公开号CN101735336A公开了制备低聚岩藻糖化糖胺聚糖的方法，其是通过在水相介质中用第四周期过渡金属离子催化的过氧化物解聚法解聚岩藻糖化糖胺聚糖制备得到，该制备方法反应条件温和、重现性和稳定性好、裂解选择性高，产物质量均一可控。获得的低聚岩藻糖化糖胺聚糖以GalNAc作为还原性末端的聚糖分子数不低于80％，重均分子量为约6,000Da～20,000Da，PDI为1.0～2.0。

由此可见，研究低分子量糖基化硫酸软骨素(LGC)及其制备方法、含LGC的药用组合物及其在预防和/或治疗艾滋病药物制备中的用途，具有重大意义。

发明内容

本发明目的首先是提供一种低分子量糖基化硫酸软骨素(LGC)及其药学上可接受的盐在抗1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)药物制备中的用途，其中所述LGC是具有式(I)结构的同系糖胺聚糖衍生物的混合物，

式(I)中：

D-GlcUA-β1-，为β-D-葡萄糖醛酸-1-基；

D-GalNAc-β1-，为β-D-N-乙酰氨基半乳糖-1-基；

L-Fuc-α1-，为α-L-岩藻糖-1-基；

R₁为-H或D-GalNAc-β1-；

R₃、R₅、R₅、R₆、R₇相互独立地为-H或-SO₃^-；

R₂可以是-OH、-4-O-D-GlcUA，也可以是式(II)或(III)所示基团：

其中，R’为L-Fuc-α1-取代基团，且L-Fuc-α1-上存在同式(1)结构的硫酸酯基；