[发明专利]一种异硫氰酸酯的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，特别涉及一种异硫氰酸酯的制备方法。

(二)背景技术

异硫氰酸酯是一类重要的有机合成中间体，可用于合成许多含氮、含硫的杂环化合物，这些杂环化合物大多数具有生物活性，如在农药上用于抗菌、杀虫、和除草等，在医药上用于抗菌消炎以及癌症等疾病的治疗。异硫氰酸酯还作为衍生化试剂，用于Edman法或Schlack-Kumpf法测定肽和蛋白质中氨基酸的顺序以及作为荧光素标记物。近些年来，研究发现一些天然存在的异硫氰酸酯具有广泛的抗癌活性，大大促进了该类化合物的发展。

目前已报道了许多种制备异硫氰酸酯的合成方法，其中最常见的是以有机胺类化合物为起始原料的合成方法。由于有机胺类化合物是最常见的化工原料之一，易商品化，故该类合成路线最具有工业化的价值。硫光气是最早用来转化有机胺为异硫氰酸酯的试剂，目前广泛使用。但硫光气是挥发性剧毒化学品，在生产、贮运和使用过程中存在严重的安全隐患，并在许多情况下，硫光气法会生成大量的硫脲副产物，严重影响目标产物的收率。替代硫光气法的最有效途径是脱硫试剂辅助的二硫代氨基甲酸盐脱硫法，反应分成两步进行，首先有机胺与二硫化碳在碱的作用下反应制得中间体二硫代氨基甲酸盐，再在脱硫试剂作用下脱除一分子硫化氢而得到目标物异硫氰酸酯。已有大量的文献和专利报道采用该路线制备了异硫氰酸酯。在这些已报道的方法中，普遍以三乙胺为碱制备中间体二硫代氨基甲酸三乙胺盐，该中间体经分离纯化在各种脱硫试剂作用下制得异硫氰酸酯；也有不分离该中间体，采用一锅法的方法。但三乙胺的碱性强度使得其只能有效转化活泼的有机胺(如脂肪胺)为相应的二硫代氨基甲酸三乙胺盐，却难以有效转化不活泼的有机胺，如芳香胺，特别是苯环上氢原子被吸电子基团取代的苯胺。在制备这些不活泼芳香胺的二硫代氨基甲酸三乙胺盐时，通常需要很长的反应时间和大量过量的三乙胺，并且若苯环带有强吸电子基团(如三氟甲基，氰基，硝基等)时，得不到相应的二硫代氨基甲酸三乙胺盐，因此无法采用该路线制备这些异硫氰酸酯(如：Journalof Organic Chemistry，1964，29，3098-3099；Journal of Organic Chemistry，2007，72，3969-3971等)。

为了有效促进不活泼的有机胺与二硫化碳反应制备相应的二硫代氨基甲酸盐，文献报道以碱性更强的有机碱三乙烯二胺为碱(如：农药，2004，43(2)，78-79；CN100413846C等)，但三乙烯二胺价格昂贵，生产成本高，并且反应得到的中间体二硫代氨基甲酸盐在后续脱硫反应前需分离纯化。而不管以三乙胺还是以三乙烯二胺为碱制得的中间体二硫代氨基甲酸盐，在后续经脱硫反应制备异硫氰酸后均会释放出相应的有机碱，这些有机碱回收分离难度大，并产生较多的有机废料，对环境影响大。除了以有机碱为碱制备中间体二硫代氨基甲酸盐外，文献还报道以无机碱如氢氧化钠，氨水为碱，在水介质中以有机胺为原料制备中间体二硫代氨基甲酸盐，然后该中间体经分离或不分离后在水介质中脱硫制备异硫氰酸酯。这些无机碱的碱性比三乙胺强，因此一些不活泼芳香胺在这些反应条件下，转化为相应二硫代氨基甲酸盐的效率要强于三乙胺，更重要的是反应避免使用大量的有机碱，并且在水介质中进行，环境友好，生产成本低。

但目前已报道的方法仍存在一定的局限性，主要有(1)在已报道的反应体系下，一些苯环上带有强吸电子基团的芳香胺仍不能全部转化为相应的二硫代氨基甲酸盐，从而导致在制备这些异硫氰酸酯时收率极低(如：Organic Syntheses，1973，Coll.Vol.5，p.223)。(2)在已报道的在水介质中制备异硫氰酸酯的方法，虽然在制备中间体二硫代氨基甲酸盐时，以无机碱代替有机碱，即可避免大量有机胺的回收分离，降低生产成本，还可大大降低三废量，但后续的脱硫反应存在许多缺点。如Organic Syntheses，1941，Coll.Vol.1，p 447报道以Pb(NO₃)₂为脱硫试剂，不仅产生大量的有毒废渣PbS，反应获得的异硫氰酸酯还需要通过水蒸汽蒸馏的方法分离得到。Organic Syntheses，1955，Coll.Vol.3，p 599以氯甲酸乙酯为脱硫试剂，反应产生大量的有毒废气硫化羰(COS)等。US4089887以氯氰为脱硫试剂，反应产生大量的硫氰类废渣，并且氯氰是剧毒气体，使用过程存在严重的安全隐患。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种异硫氰酸酯的制备方法，该方法操作简便，安全性高，环境友好，产物收率高。