[发明专利]化合物吲哚美辛-阿魏酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成方法，具体涉及一种化合物吲哚美辛-阿魏酸酯的合成方法。

背景技术

吲哚美辛(Indomethacin)为代表性非甾体抗炎药，具有抗炎、解热、镇痛及抗血小板聚集作用，为最强的前列腺素合成酶抑制剂之一。但长期服用会引起粒细胞下降、血小板减少、再生障碍性贫血、胃肠道反应、头痛眩晕、偶见精神异常等毒副作用，使其应用受到限制，另外，吲哚美辛在水中的溶解度很低，影响了吲哚美辛在体内的生物利用度，因此对吲哚美辛进行改造，使之既具有强的药理作用，又能减少其毒副作用和增加其在水溶液中的溶解度是目前研究的主要方向之一。

阿魏酸系当归、川芎等中药的有效成分，具有抑制血小板聚集、抑制5-羟色胺从血小板中释放和阻抑静脉旁路血栓形成等作用，在人体内作用温和，其在水中的溶解度很高。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种化合物吲哚美辛-阿魏酸酯的合成方法，利用阿魏酸和吲哚美辛在抗血小板聚集方面有相似的作用机理，以吲哚美辛和阿魏酸为原料，合成一种新的抗炎、抗风湿、抗血小板聚集的化合物吲哚美辛-阿魏酸酯。

本发明的技术解决方案是：该合成方法以吲哚美辛和阿魏酸为原料，吲哚美辛上的羧基与香草醛苯环上的羟基在N,N'-二环己基碳酰亚胺DCC的作用下进行缩合形成中间产物香草醛吲哚美辛酯，然后，中间产物在丙二酸吡啶溶液100℃水浴继续进行Knoevenagel-Doebner反应，生成吲哚美辛阿魏酸酯化合物。

其中，化合物吲哚美辛-阿魏酸酯的合成方法包括以下步骤：

第一步、制备香草醛-吲哚美辛酯：将缩合剂N,N'-二环己基碳酰亚胺DCC溶于无水苯中，把DCC的无水苯溶液加入吲哚美辛中，搅拌30min后滴加香草醛的无水苯溶液，于室温搅拌反应5h，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，用丙酮重结晶，得白色结晶中间物香草醛-吲哚美辛酯；

第二步、制备吲哚美辛-阿魏酸酯：将丙二酸溶于吡啶中，滴加上述步骤一合成的中间物香草醛-吲哚美辛酯的苯溶液，室温搅拌2h后升温至100℃回流7h，反应毕减压蒸除溶剂，得黄色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶的化合物吲哚美辛-阿魏酸酯。

其中，香草醛-吲哚美辛酯的合成路线如下：

其中，化合物吲哚美辛-阿魏酸酯的合成路线如下：

其中，第一步中吲哚美辛与香草醛的质量比为：1～1.5：1；DCC与吲哚美辛的质量比为：1：2，DCC与无水苯的质量体积比为1：20。

其中，第二步中香草醛-吲哚美辛酯与无水苯体积比为1：20；引发剂丙二酸与催化剂吡啶的质量体积比为1：2。

本发明的合成方法的突出特点和效果：1、原料易得，价格低廉，合成流程短，反应速度快，反应条件温和，收率较高，成本较低；2、在合成香草醛-吲哚美辛酯的反应中仅仅是一步酯化合成，简单快速，后处理简单；3、在合成最终产物吲哚美辛-阿魏酸酯的反应中，采用了Knoevenagel-Doebner反应将香草醛转化为阿魏酸，最终反应的收率可达94.3%，化合物熔点为127℃～128.5℃，溶解度为40%(g/mL)。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明的技术解决方案，下面结合具体实施例进一步说明，但其对本发明的范围无任何限制。

实施例1：依以下步骤制备吲哚美辛-阿魏酸酯（吲哚美辛：香草醛=1：1）

将3.90gDCC溶于78mL无水苯中，把此溶液加入7.80g吲哚美辛中，室温搅拌30min后滴加7.80g香草醛的无水苯溶液，于室温搅拌反应5h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得淡黄色固体，用丙酮重结晶，得白色结晶中间物吲哚美辛-香草醛酯10.8g；

将2.75g丙二酸溶于5.5mL吡啶中，将中间物吲哚美辛-香草醛酯10.8g的苯溶液216mL缓慢滴加到丙二酸吡啶溶液中，室温搅拌2h后升温至100℃回流7h，反应毕减压蒸馏除去溶剂，得黄色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶吲哚美辛-阿魏酸酯9.1g，最终收率：84.3%，mp106～112℃。

实施例2：依以下步骤制备吲哚美辛-阿魏酸酯（吲哚美辛：香草醛=1.25：1）

将4.01gDCC溶于80.2mL无水苯中，把此溶液加入8.02g吲哚美辛中，室温搅拌30min后滴加6.42g香草醛的无水苯溶液，于室温搅拌反应5h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得淡黄色固体，用丙酮重结晶，得白色结晶中间物吲哚美辛-香草醛酯11.2g；