[发明专利]含有福沙吡坦和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有福沙吡坦二甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂及其制备方法。

背景技术

化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而化疗药物引起的恶心、呕吐日渐普遍且严重，成为临床不得不面临的一个严峻问题：如果控制不理想，将影响患者的生活质量、降低治疗的依从性。肿瘤化疗所致的呕吐，其形成呕吐反射的神经递质主要为多巴胺、乙酰胆碱、组胺、5-羟色胺和神经激肽。根据治疗化疗药物引起的恶心、呕吐的上述机制及临床疗效，治疗药物包括早期的药物，如(1)多巴胺受体拮抗剂、(2)乙酰胆碱受体拮抗剂、(3)皮质激素类的地塞米松(较高治疗指数)、(4)吩噻嗪类、(5)丁酰苯类、(6)甲氧氯普胺和大麻素；近期广泛应用，较高治疗指数药物包括(1)5-羟色胺3受体拮抗剂，(2)P物质/神经激肽1受体拮抗剂。

注射用福沙吡坦二甲葡胺为默克(Merck)公司开发的P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。临床上与其他止吐药联合静脉注射，防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗(包括大剂量顺铂)初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐。

盐酸帕洛诺司琼是赫尔辛(Helsinn)公司开发的第二代5-羟色胺3(5-HT3拮抗剂)受体拮抗剂，该药对5-HT3受体的亲和力大约是同类药物的100倍，显示出高效和长效的5-HT3受体阻断作用，多项研究证实其耐受性良好，对化疗所致的急性呕吐控制率高，不良反应较其他同类药小。

临床上预防与高度催吐化疗相关联的恶心、呕吐的给药方案中，第一天推荐给予NK-1受体拮抗剂(注射福沙吡坦二甲葡胺或口服阿瑞吡坦)，还必须给予5-HT3受体拮抗剂(司琼类药物)，分别两次注射患者顺应性较差，医师使用也不方便。因此将两种药物制备成复方制剂，能提高临床用药的顺应性，并可按临床用量确定两种药物的剂量配比，为患者和医师提供方便。鉴于此种考虑，辉瑞公司在专利CN95120539.0中描述了一种5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的药物组合物，但其中并没有包括盐酸帕洛诺司琼、福沙吡坦二甲葡胺这两种药物。目前尚未见关于福沙吡坦二甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼复方制剂研究和开发情况的报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的提供一种性质稳定、疗效显著、毒副作用少、工艺简单、适合工业化生产的含有福沙吡坦二甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂，使产品可以更好的在临床应用。

本发明还提供该复方制剂的制备方法，该方法采用常规的工艺设备，适于大规模生产。

术语说明：半加塞，药剂学中冻干术语，指加一半的塞，留下冻干气体升华出瓶的空隙。

本发明的技术方案如下：

一种无菌冻干复方制剂，其中，活性成分为治疗有效量的福沙吡坦二甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼，还含有增溶剂、络合剂、赋形剂、酸度调节剂，冻干前pH值5.0-8.0。

根据本发明所述的无菌冻干复方制剂，其特征在于冻干前pH值6.0-6.5。

所述的增溶剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯比咯烷酮、泊洛沙姆之一或组合；

所述的络合剂选自依地酸二钠、三乙醇胺、二乙烯三胺五羧酸盐、氨三乙酸钠之一或组合；

所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸、水解明胶之一或组合；

所述的酸度调节剂选自氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、苯甲酸、硼酸、乳酸之一或组合；所述的酸和碱均以溶液形式使用。所述的酸度调节剂特别优选氢氧化钠和盐酸，以下简记为氢氧化钠/盐酸。

根据本发明，优选的，一种无菌冻干复方制剂，在冻干前各组分的用量，按每1000瓶计，每瓶分装体积为2-10mL：

福沙吡坦二甲葡胺    150～280g，

盐酸帕洛诺司琼      0.1～0.5g，

增溶剂              40～90g，

络合剂              10～25g，

赋形剂              200～450g，

酸度调节剂          将溶液pH至调节至5.0～8.0，

注射用水            2000-10000mL。

根据本发明，优选的，一种无菌冻干复方制剂，在冻干前各组分的用量，按每1000瓶计，每瓶分装体积为3-5mL：