[发明专利]由肠溶聚合物包衣的包含嘧啶-A-酮衍生物的药物制剂

说明书

本申请是申请号为200480032593.4的中国专利申请(申请日：2004年8月31日，发明名称：由肠溶聚合物包衣的包含嘧啶-A-酮衍生物的药物制剂)的分案申请。 

本发明涉及口服片剂，其包含磷脂酶A2酶脂蛋白相关磷脂酶A2(phospholipase A2 enzyme Lipoprotein Associated phospholipase A2)(Lp-PLA2)抑制剂，涉及这些制剂的制备方法以及它们在治疗中特别是治疗动脉粥样硬化症(atherosclerosis)中的应用。

WO 01/60805(SmithKline Beecham plc)公开了一类新型的嘧啶酮化合物，以及在N1位被取代且包含硫原子的那些化合物。

WO 01/60805中描述的那些嘧啶酮化合物是酶脂蛋白相关磷脂酶A₂(Lp-PLA₂)抑制剂，因此预期可应用于治疗中，特别是用于例如由动脉粥样硬化症引起的急性冠心病事件的初级和中级预防，该动脉粥样硬化症包括外周血管动脉粥样硬化症和脑血管动脉粥样硬化症。本发明所述的式I化合物是在WO 01/60805中描述的化合物的亚组。

在I期临床试验中给予式I化合物后观察到了气味相关不良反应(adverse events)。包括异常恶臭的粪便、尿液、汗和头发。我们认为该不良反应是由化合物在胃酸性环境中降解生成包含游离巯基的降解产物而引起的。我们进一步相信该降解在弱酸性肠环境中比较不易发生。本发明通过提供用肠溶聚合物包衣的式I化合物片剂而解决该问题。术语“肠溶聚合物”是本领域术语，指优选溶解于肠弱酸性环境中而非胃较强酸性环境中的聚合物。

因此，本发明第一方面提供了一种包含片芯的药物制剂，该片芯含有式(I)化合物作为药物活性成分：

其中：

R^a和R^b一起是(CH₂)_n，其中n是3或4，该R^a和R^b与它们所连接的嘧啶环碳原子形成稠合的5-或6-元碳环；以及，

R¹是任选被卤素取代的苯基；

R²是被NR⁵R⁶取代的C_(1-3)烷基；

R³和R⁴形成4-(4-三氟甲基苯基)苯基部分(moiety)；以及

R⁵和R⁶可以相同或不同，各自选自氢或C_(1-6)烷基；

以及包含肠溶聚合物的壳。

优选地，Ra和Rb与它们所连接的嘧啶环碳原子形成稠合的5元碳环。

优选地，R1在对位被单个卤素取代。特别优选地，所述卤素是氟。

优选地，R5和R6均是C(1-6)烷基，特别优选地，它们均是乙基。

在一种优选的实施方案中，药学活性成分是1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮。

片芯中的活性物质可以以任何常规形式存在；其可以以微粉化形式、碾磨的形式特别是湿法珠磨的形式、或溶解的形式存在。除了活性物质，该片芯可包含压片领域的常规添加剂。在这样的片剂中适当的添加剂可包括稀释剂(本领域技术人员还称为填充剂)如微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、乳糖单水合物、碳酸钙、碳酸镁、磷酸二钙或其混合物，粘合剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉或阿拉伯胶或其混合物，崩解剂如微晶纤维素(实现稀释剂和崩解剂功能)、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠或其混合物，润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸，助流剂或流动辅剂比如硅胶、滑石粉或淀粉，以及稳定剂如泊洛沙姆，脱水无定形硅，矫色剂，芳香剂等。优选地，该片剂包含乳糖作为稀释剂。当存在粘合剂时，优选羟丙基甲基纤维素。优选地，该片剂包含硬脂酸镁作 为润滑剂。优选地，该片剂包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。优选地，该片剂包含微晶纤维素作为稀释剂。

稀释剂可以以片芯的10-80％重量范围存在。润滑剂可以以片芯的0.25-2％重量范围存在。崩解剂可以以片芯的1-10％重量范围存在。如果存在微晶纤维素，可以以片芯的10-80％重量范围存在。