[发明专利]树状接枝聚己内酯

说明书

技术领域

本发明涉及一种树状接枝聚己内酯，也涉及该树状聚己内酯-聚乙二醇共聚物及该共聚物作为药物载体的应用，属于有机合成和生物医用材料领域。

背景技术

随着生物可降解高分子材料在生物系统疾病的诊断、治疗以及生物体组织器官的修复或替换等领域表现主来的广泛应用前景，其研究也越来越来受到人们的重视。生物可降解脂肪族聚酯是生物医用高分子材料的一个重要成员。

为了提高药物的利用效率、减小毒副作用、提高疗效，给药系统的微纳米化和智能化是当前发展的趋势。其中，由生物可降解两亲性高分子组成的聚合物胶束是一类很有前途的给药系统。这类聚合物中研究得最多的是线形嵌段共聚物。然而，聚己内酯、聚乳酸等常见线形脂肪族聚酯通常为结晶度较高的高分子，使得它们与药物的亲和力较差，载药能力不够理想。此外，两亲性高分子组成的胶束的稳定性也有待提高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型聚酯，经过化学修饰后，具有良好亲水性及载药能力。

本发明为解决上述技术问题所提供的新型聚酯是树状接枝聚己内酯，其结构示意式如下：

其中，p、q为整数。

一方面，由于树状接枝聚合物具有高支化度及多纳米空腔，合成树状接枝聚己内酯能大大提高脂肪族聚酯的载药能力；另一方面，树状接枝聚己内酯的末端和侧基上带有大量的羟基，便于进一步功能化。通过这些羟基接枝上亲水的聚乙二醇(PEG)链段可得到两亲性的树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物，它们在水中易形成由单个聚合物分子组成的胶束，比一般由多个分子的胶束更稳定。

上述树状接枝聚己内酯的制备及进一步化学修饰的方法如下：

第一，4-苄氧乙氧基-ε-己内酯单体的制备：以1，4-环己二醇和对甲基苯磺酸苄氧乙基酯为原料合成4-(苄氧乙基)环己醇，然后用琼斯试剂氧化得到4-苄氧乙基环己酮，最后经过间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到4-苄氧乙氧基-ε-己内酯(BECL)；

合成路线如下：

第二，树状接枝聚己内酯的制备：以异辛酸亚锡为催化剂，季戊四醇等醇类化合物为引发剂，使BECL与ε-己内酯(CL)开环共聚得到带有苄基保护羟基侧基的聚己内酯G0，然后在钯碳催化下氢化脱掉苄基保护基，得到带有羟乙氧基侧链的聚己内酯G0.5；以这种带有羟基的聚己内酯为大分子引发剂使BECL与CL发生开环聚合，制备出第一代树状接枝聚己内酯G1，在钯碳催化下氢化脱掉苄基保护基后得到带有多个羟基的树状接枝聚己内酯G1.5。以G1.5为引发剂，再经历聚合、脱苄基保护基的循环，制备更高代数的带有多个羟基的树状接枝聚己内酯。

合成路线如下：

其中，p、q、t、u、r、s为整数。

第三，树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物的制备：以光气为扩链剂，在G0.5和树状接枝聚己内酯(G1.5，G2.5等)的羟基上接枝引入亲水性的聚乙二醇，得到新型的带有亲水性PEG侧链的两亲性聚己内酯-聚乙二醇共聚物G0.5-g-PEG和G1.5-g-PEG。合成路线如下：

该共聚物由疏水的树枝状聚己内酯链段和多个亲水的聚乙二醇链段组成。在水相介质中，疏水的树枝状聚己内酯收缩成为内核、亲水聚乙二醇链段伸展在外围，从而形成单分子胶束。

透射电镜(TEM)和粒径分析仪测试结果显示，纳米胶束粒子的外观形态为球型，有较窄的粒径分布，粒子的大小与单个聚合物分子的大小相符，表明这些胶束具有单分子胶束的特征。

支化结构能够降低聚己内酯分子链的规整度，使分子链之间的空隙增大，结晶度降低，有利于提高聚合物对药物分子的包埋负载能力。作为药物载体，该胶束具有载药能力大、稳定性好的优点。实验结果显示，该发明所制备的两亲性树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物胶束对抗癌药物紫杉醇有很强的包载能力，载药量最高达35％。

本发明的树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物由聚己内酯和聚乙二醇链段所组成，它们的生物相容性和安全性都已得到公认，又具有载药能力大、胶束稳定性好的优点，作为药物载体有良好的应用价值。

附图说明

图1 G0.5-g-PEG胶束的透射电镜照片。

图2 G1.5-g-PEG胶束的透射电镜照片。

具体实施方式

实施例1