[发明专利]头孢拉宗的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种头孢拉宗的制备方法。

背景技术

头孢菌素的化学合成方法有很多种，申请号为200480014657.0、发明名称为“头孢菌素类化合物”的专利申请；申请号为200710090501.3、发明名称为“一种药物组合物、其制备方法及其用途”的专利申请；申请号为200710090958.4、发明名称为“头孢拉宗钠的制备方法”的专利申请；申请号为200810123614.3、发明名称为“头孢拉宗中间体的精制方法”的专利申请；《α一氨基一β酮酸酯一β含氧二肤)的合成研究》，许艳杰、陈立功，化学通报，2004年；《Design，Synthesis，and biological，evaluation ofbiotin-labeled(-)-ternatin，a potent fat-accumulation inhibitoragainst 3T3-L1 adipocytes》等文献，都对头孢素类的化学合成方法进行了探索。

头孢拉宗的制备方法主要有两种：1.先进行7位对接，再引入甲氧基，然后经脱除4位保护基等步骤，得到头抱拉宗。该方法存在工艺条件苛刻，不易实现产业化，且在对接后引入甲氧基不符合最佳“合成汇聚原则”；2.先引入甲氧基，再与侧链进行对接，然后经脱除保护基等步骤，得到头抱拉宗：将侧链与已引入甲氧基的“母环”中间体，即“7-MAC″，对接形成酞胺基，然后经脱除保护基后，得到头抱拉宗。该类方法较第1类方法路线简单，易实现产业化。需要注意的是，采用该类方法，在7位对接前，侧链的经基需要进行保护。但该类方法在制备7位对接产物中间体时，需要采用f柱层析精制的方法(以苯一乙酸乙酷为洗脱剂)，这样就不可避免地加大了规模化生产的难度、极大地增加制备成本。

利用无菌冻干工艺获得的头孢拉宗钠，在制造工艺上存在生产设备要求过高、能耗巨大、生产成本增加、难以获得颗粒均匀、流动性较好的物料形态以便于进行分装等缺陷；利用溶媒析晶法制造头孢拉宗钠，则存在头孢拉宗钠以“油状物”的形态吸附于搅拌器和反应器壁上致使产品不能得以分离等缺陷。

现有文献也有提到对D-苏氨酸用特定基醚进行保护，其主要方法是在D-苏氨酸的硫酸溶液中通入异丁烯，生成羟基和羧基同时被叔丁基醚保护，在最后需要脱掉保护是基时使用三氟乙酸，但工业上由于用到大量硫酸，对环境有较大污染。因此开发出一种合理经济有效的头孢拉宗的制备方法，迫在眉睫。

发明内容

本发明目的在于提供一种化合物的制备方法；本发明另一目的在于提供一种头孢拉宗的制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种头孢拉宗的制备方法，该方法为：

步骤A：将D-苏氨酸甲酯化；

步骤B：DEPT-OMe的制备；

步骤C：DEPT-OMe-OP的制备；

步骤D：DEPT-OP的制备。

本发明合成工艺路线如下：

本发明合成工艺路线优选为：

本发明合成工艺路线优选为：

本发明合成工艺路线还优选为：

本发明头孢拉宗的制备方法中，步骤A任选如下一种方法：

步骤A1：D-苏氨酸，加入无水甲醇，冰浴，滴加氯化亚砜，室温搅拌过夜，将反应液浓缩至干，放置固化；

或者步骤A2：无水甲醇，冰浴，滴加氯化亚砜，搅拌，然后一次性加入D-苏氨酸，回流搅拌，将反应液浓缩至干，放置固化。

本发明头孢拉宗的制备方法中，步骤A优选如下一种方法：

步骤A1：D-苏氨酸1重量份，加入无水甲醇1-150重量份，冰浴，滴加氯化亚砜0.1-40重量份，室温搅拌过夜，将反应液浓缩至干，放置固化；

或者步骤A2：无水甲醇1-150体积份，冰浴，滴加氯化亚砜0.1-40体积份，搅拌20-40分钟，然后一次性加入D-苏氨酸1重量份，回流搅拌0.5-1.5小时，将反应液浓缩至干，放置固化。

本发明头孢拉宗的制备方法中，步骤A优选如下一种方法：

步骤A1：D-苏氨酸50g，加入无水甲醇100ml，冰浴，滴加氯化亚砜30ml，室温搅拌过夜，将反应液浓缩至干，直接用于步骤B；产品为无色透明液体，放置固化；

或者步骤A2：无水甲醇100ml，冰浴，滴加氯化亚砜30ml，搅拌30分钟，然后一次性加入D-苏氨酸50g，回流搅拌1小时，将反应液浓缩至干，直接用于步骤B；产品为无色透明液体，放置固化。

本发明头孢拉宗的制备方法中，步骤B任选如下一种方法：