[发明专利]取代四氢咔唑类抗真菌化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种新型的取代四氢咔唑类抗真菌化合物——N-[3-(6-取代-3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)丙基]胺类化合物和其盐类以及制备方法。

背景技术

近年来，抗菌素的滥用、肿瘤放化疗和器官移植等因素引起免疫抑制，加之艾滋病患者急速增加，白念菌、烟曲霉菌、卡氏肺囊虫和新生隐球菌深部感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。然而，临床上理想的抗真菌药物十分缺乏。作用于真菌细胞膜脂质的多烯类抗生素(例如两性霉素B)为首选治疗药，但是毒副作用大，临床应用严重受限。作用于羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)的唑类药物(例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)是目前应用最多的一种抗真菌药物，但是该类药物由于对细胞色素P450酶系的抑制作用，会引起明显的药物-药物相互作用，并且对耐药菌株无效。作用于真菌细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶的脂肽类药物(例如卡泊芬净和米卡芬净)又存在价格昂贵、生物利用度较低等问题。因此，除了优化改良现有药物的结构和制剂外，寻找具全新结构类型和全新作用机制先导化合物已成为抗真菌药物研究的重要方向。N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)是一个近年来新发现的抗真菌药物作用靶酶，真菌NMT抑制剂具有广谱的杀真菌活性，有望发展成为具有全新作用机制的新型抗真菌药物。N-[3-(6-取代-3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)丙基]胺类化合物是NMT的抑制剂，目前尚未见有该类化合物的合成及其抗真菌活性的报道。

发明内容

本发明提供一种新型的取代四氢咔唑类抗真菌化合物，包括N-[3-(6-取代-3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)丙基]胺类化合物。

本发明化合物的结构通式如下：

其中：R₁基团代表芳环上的各种取代基，可以为低级烷基、-CH₂-X-Y、

(1)低级烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基；

(2)X代表O或NH；

(3)Y为氢、低级烷基、脂肪环烷基、取代苯基、取代苄基、杂环取代基、吡啶-3-甲基和苯甲酰基：

a.低级烷基指甲基、乙基、丙基；

b.脂肪环烷基，指环己基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、哌啶-4-酮-1-基、吗啉-1-基；

c.取代苯基和取代苄基中的各种取代基位置可以位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以多取代，取代基指：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基或卤素。其中，卤素选自F、Cl、Br、I或2，4-二氟；

d.杂环取代基，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或噻唑-2-基；

R₂基团代表氢或羟基；

R₃基团代表环己基、吡啶-3-甲基、各种取代苯基和取代苄基。取代苯基和取代苄基中的各种取代基位置可以位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以多取代，取代基指：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基或卤素。其中，卤素选自F、Cl、Br、I或2，4-二氯；

经试验抗真菌效果较好的化合物为R₁、R₂和R₃基团的组合分别为如下的化合物：

(1)R₁基团为甲基，R₂基团为羟基，R₃基团为环己基；

(2)R₁基团为甲基，R₂基团为羟基，R₃基团为苯基；

(3)R₁基团为甲基，R₂基团为羟基，R₃基团为苄基；

(4)R₁基团为甲基，R₂基团为羟基，R₃基团为吡啶-3-甲基；

(5)R₁基团为甲基，R₂基团为氢，R₃基团为环己基；

(6)R₁基团为甲基，R₂基团为氢，R₃基团为苯基；

(7)R₁基团为甲基，R₂基团为氢，R₃基团为苄基；