[发明专利]泰比培南晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于碳青霉烯抗生素领域，具体涉及两种泰比培南晶型Ⅰ和Ⅱ、其制备方法及其在制备药物中的应用。

背景技术

碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用作是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。

泰比培南匹伏酯(Tebipenem Pivoxil，结构式如式1所示)，化学名为(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，作为碳青霉烯类抗生素的第一支口服制剂产品，2009年8月首先由日本明治制果开发上市。该药具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；副作用小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染。

泰比培南匹伏酯为泰比培南(结构式如式2所示)的前体药，由泰比培南酯的药理药效资料可知，泰比培南的有效性毋容置疑，但泰比培南的毒性比泰比培南酯更低，再考虑到其适宜的pH值和水溶性，因此，将泰比培南进一步开发成药如注射剂的可能性很大。

目前，现有技术报道的泰比培南制备方法操作繁琐，不利于规模化生产，且所得产品泰比培南为无定形，稳定性差，或依据文献方法根本得不到产品，如：

美国专利US5886172公开的泰比培南制备方法，是以式3所示的泰比培南中间体为原料，经锌粉还原、再经大孔吸附树脂HP-40纯化，得到泰比培南2。

该方法产品纯化采用树脂法，操作繁琐，不利于规模化生产，所得泰比培南固体为无定形，稳定性差，不利于储存。

J.Antibiot.2006，59(4)：241-247，该文献介绍的泰比培南制备方法，是由泰比培南中间体3经钯碳催化氢化反应所得。我们按该文献方法操作，未能获得目标产物。

因此，有必要对泰比培南晶型及其制备工艺进行进一步研究。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的主要目的在于提供两种泰比培南晶型。

本发明的又一目的在于提供一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的剂型。

本发明的又一目的在于提供一种包含本发明泰比培南晶型的固体物质在制备用于抗细菌感染药物中的用途。

本发明的又一目的在于提供一种泰比培南晶型Ⅰ和Ⅱ的制备方法。

因此，本发明的一方面提供了两种泰比培南晶型：Ⅰ和Ⅱ。

其中，泰比培南晶型Ⅰ，使用CuKα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ、相对高度表达的X射线衍射图谱如表1所示：

表1 泰比培南晶型Ⅰ的X射线衍射图谱

泰比培南晶型Ⅱ，使用CuKα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ、相对高度表达的X射线衍射图谱如表2所示：

表2 泰比培南晶型Ⅱ的X射线衍射图谱

本领域技术人员应当理解，本发明所述的泰比培南晶型不仅仅限于在上述2θ角处出现的衍射峰，还应当包括由于受到如实验误差等因素的影响而在上述2θ角的±0.02°内出现的衍射峰，应当也在本发明的保护范围内。

发明的另一方面还提供了一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的原料药，所述原料药用于制备抗细菌性感染性的药物。

本发明的另一方面还提供了一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的药物组合物。该药物组合物还可以包含一种或更多种药学上可接受载体。不具体限定药学上可接受载体的种类，只要它们适于药用并不会显著影响本发明泰比培南晶型的药效即可。

本发明的另一方面还提供了一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的剂型。不具体限制剂型的种类，可以为片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂、控释制剂等不同的药物制剂形式。优选为泰比培南粉针剂，它是由包含本发明泰比培南晶型固体物质的原料药经无菌分装得到的。

本发明的另一方面还提供了一种本发明泰比培南晶型的固体物质，或包含本发明泰比培南晶型的固体物质的原料药或药物组合物在制备用于抗细菌感染药物中的用途。