[发明专利]制备手性(2R,3R)-2,3-环氧丁酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备手性(2R，3R)-2，3-环氧丁酸盐的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

手性(2R，3R)-2，3-环氧丁酸盐是一种重要的手性药物中间体，其可以从天然手性源L-苏氨酸经重氮化、碱化、成盐制得，是重要的手性药物合成子，可用于制备具有不同生物活性的化合物和药物，其良好的手性合成价值体现在手性环氧环开环后可以形成区域特定的立体化学结构，尤其是用(2R，3R)-2，3-环氧丁酸经酰胺化和取代开环反应可以构成手性的beta-内酰胺四环，即青霉素类、头孢霉素类、培南类抗生素的核心四环，因而其在抗生素研究中，尤其是在新型碳青霉烯抗生素药物研究中具有重要意义。现有文献已经公开了很多采用(2R，3R)-2，3-环氧丁酸或其钠盐合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素beta-内酰胺核心四环的方法，该核心四环为(3R，4R)-3-((R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(简称4AA)，其结构式如式(I)

J.Am.Chem.Soc.，1985，1438-1939，EP0276993(1988-1-30)，USP4882429(1989-11-29)，Bull.Korean Chem.Soc.1997，18(5)：475-478，WO9807691(1998-2-26)，WO9845260(1998-10-15)，WO2007004028A2(2007-1-11)，CN101407486A(2009-4-15)CN101684110A(2010-3-31)，USP 4940788(1990-7-10)公开了采用环氧丁酸制备(I)的方法，环氧丁酸稳定性差，受 温度影响较大，难以长期保留，环氧丁酸的酰胺化反应成为制约合成(I)的关键因素之一。CN1884284A(2006-12-27)尝试用溴取代L-苏氨酸的胺基，制得溴代丁酸参与反应成酰胺，再环氧化进行后期开环反应。而Fur.J.Org.Chem，2006，3755-3766，CN101157647A(2008-4-9)，CN101891749A(2010-11-24)为避免环氧丁酸的不稳定性问题，制备了环氧丁酸钠和溴化钠共存的混合物用于反应，没有制备出纯的环氧丁酸钠盐，这种混合物成分比例模糊，反应物料摩尔比难以准确计算，而且该化合物很容易吸潮，对后续需要严格无水条件的酰胺化反应造成不良影响，成为制备核心四环工艺技术的瓶颈之一。综上全部公开的文献，参与酰胺化反应的环氧丁酸及钠盐混合物等均需现用现制备，环氧丁酸的不稳定性、低纯度以及难以准确计量反应摩尔数等问题制约了(I)的有效合成。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备手性(2R，3R)-2，3-环氧丁酸盐的方法，利用该方法可以获得纯度99％以上的(2R，3R)-2，3-环氧丁酸盐，适合用于制备不同生物活性的化合物和具有特定立体结构的手性药物，尤其适合用于碳青霉烯beta-内酰胺核心四环的制备。

本发明提出了制备手性高纯的(2R，3R)-2，3-环氧丁酸锂、钠、钾、钙、镁、铵、胺盐的方法，可以根据反应的需要，通过简便脱盐反应，就能够提供高纯度、稳定的(2R，3R)-2，3-环氧丁酸进行定量化反应，也可以直接提供纯的固体或液体环氧丁酸盐，其稳定性好，不易变质，可长期保存，同时，环氧丁酸盐易于干燥，能较好满足无水酰胺化反应的要求。

本发明的目的是通过下述技术方案实现的。一种制备手性(2R，3R)-2，3-环氧丁酸盐的方法，包括以下步骤：

(1)在水或有机溶剂中，在一定温度下，(2R，3R)-2，3-环氧丁酸与碱混合反应，控制反应溶液的pH值在6～10，使碱与(2R，3R)-2，3-环氧丁酸成盐；

所用的碱是无机或有机碱溶液、碱固体、碱性气体中的一种；

(2)反应溶液是非均相固液体系，直接过滤析出手性盐；或者：

反应溶液是非均相液液体系，采用分液分出含盐溶液，减压旋干反应液，向残留物中加入手性盐的非良溶剂，析出手性盐；或者：

反应溶液是均相溶液或糊状反应物，通过减压旋干反应液，加入手性盐的非良溶剂，析出手性盐或浓缩反应液后置于低温环境，析出固体手性盐；或者：

将得到的液体盐直接减压蒸去有机溶剂，得到油状手性盐。