[发明专利]一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方抗结核药的口服固体制剂及其制备方法，特别是涉及一种包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分的四联复方抗结核药的口服固体制剂。

背景技术

结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各组织器官，如肺、肾、肠、骨骼等，但以肺结核最为常见。结核病一直是困扰发展中国家人们身体健康的一个主要问题，近些年来由于感染HIV的个体感染分支杆菌的情况也在增加，该病也逐渐成为发达国家面对的一个棘手问题。据世界卫生组织(WHO)公布的正式统计数字，全球已确诊的活动性结核病人超过了2000万人，而每年新发现的患者高达870万人，其中亚洲肺结核的发病率占据了全世界发病率的70％，印度与中国分居亚洲结核病发病率的前两位。临床上常常使用抗生素来进行治疗结核病，但与治疗典型的病菌感染不同，结核病人要想得到彻底的治愈需更长的时间，一般需要大约6到12个月的治疗，然而从临床治疗情况看，由于服药时间长，易产生耐药性，在某种程度上，目前耐药性现象在全球正在逐渐加剧，这主要是由于治疗措施采取不当，尤其是单一使用一种抗生素或病人未按医嘱进行正常服药如漏服、服药剂量不够等原因所引起。据WHO最新完成的《耐多药结核病和广泛耐药结核病：2010年全球监测与反应报告》估计，2008年全球范围内有44万人患有耐多药结核病，其中有三分之一已死亡。WHO和国际抗肺结核结核和肺疾联盟均已宣布对于治疗肺结核病进行紧急状态，鉴于耐药性现象的不断出现，使用复方(FDC法)进行治疗肺结核得到了广泛应用。FDC法中有一种常用复方是四联用药，即除了对治疗结核病最有效的利福平(R)和异烟肼(H)外，还包括吡嗪酰胺(Z)和盐酸乙胺丁醇(E)，该四联复方可以是复方片剂、胶囊等，已得到WHO对治疗肺结核的正式认可和支持。该四联药组成一个复方制剂，提高了病人的依从性，从某种程度上可减少耐药性现象的出现。

利福平(R)又名甲哌利福霉素(rifampin)，是半合成的利福霉素类衍生物，砖红色结晶，熔点183℃，难溶于水(溶解度1.3mg/ml水pH4.3，2.5mg/ml水pH7.3，100mg/ml水DMSO)，酸中不稳定，并易与异烟肼发生反应，其受空气、光照等因素影响也均可氧化。

其分子结构式为

利福平为高效广谱抗菌药物，有强大的抑制或杀灭结核杆菌作用，抗结核作用仅次于异烟肼，强于链霉素，最低抑菌浓度约为0.02～0.05μg/ml，不但对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用，而且对其他抗结核药耐药的菌株也有效。能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌、肺炎球菌有强大抑制作用，对革兰阴性球菌如脑膜炎球菌、淋球菌也有较强抑制作用，对麻风杆菌有强大抑制作用。高浓度利福平对天花病毒、沙眼衣原体有抑制作用。利福平单用易产生耐药性，常与其它一线药合用于重症的初治或复治患者，可增强疗效及延缓耐药性的产生。利福平与其它抗结核药间无交叉耐药性。利福平能选择性抑制细菌依赖性DNA的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成，但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。

异烟肼(H)又名雷米封，化学名为4-吡啶甲酰肼。水中易溶，乙醇中微溶，乙醚中极微溶解。酰肼结构不稳定，在酸碱条件下，可水解生成异烟酸和肼，游离肼使毒性增大，光、重金属、温度、pH等均可加速水解进行。

其分子结构式为：

异烟肼对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，易为病人所接受。异烟肼的口服吸收率为90％；服后1～2小时血清药物浓度可达峰；Vd为0.61±0.11L/kg，蛋白结合率甚低。主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。本品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。

吡嗪酰胺(Z)水中略溶，乙醇中微溶，乙醚中极微溶，有加速利福平与异烟肼反应的作用。其分子结构式为：