[发明专利]伊马替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种伊马替尼的制备方法。

背景技术

通常所说的伊马替尼往往包括甲磺酸伊马替尼。甲磺酸伊马替尼是伊马替尼的甲磺酸盐，它的CAS号为220127-57-1，学名为：4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司推出的一种用于治疗慢性骨髓性白血病和胃肠基质肿瘤的一种药物，商品名为格列卫。结构式如下：

伊马替尼的化学名称为：4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺，其CAS号为152459-95-5，结构式如下：

中国专利文献CN100451015C（申请号为200710067344.4）公开了一种伊马替尼的制备方法，该方法以N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与2-卤代-4-（3-吡啶基）-嘧啶反应得到伊马替尼。该方法存在的缺点是：原料成本高，收率较低。

中国专利文献CN101497601A（申请号为200810033189.9）公开了一种伊马替尼的合成方法，该方法是以N-（4-甲基-3-氨基苯基）-4-（4-甲基-哌嗪基-1-甲基）-苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-甲基-（3-吡啶基）-2-嘧啶酮反应得到伊马替尼。该方法的缺点是：原料成本高，多肽缩合剂价格更昂贵。

中国专利文献CN101735196A（申请号为200810202634.X）公开了一种伊马替尼的合成方法，该方法是在有机溶剂中，在碱的作用下，用4-甲基-N-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-1,3-苯二胺和4-（4-甲基哌嗪-1-甲基）-苯甲酸酯反应得到伊马替尼。该方法的的缺点是：原料成本高。

中国专利文献CN101921260A（申请号为201010283894.1）公开了一种伊马替尼的制备方法，该方法是用N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸为起始原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下，在50℃～90℃的温度下滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼。该方法的缺点是：产生大量含DMF废水，污染环境。

美国专利文献US2006149061和中国专利文献CN101899035A（申请号为201010274002.1）公开了一种高纯度伊马替尼的制备方法，该方法是以4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-（3-吡啶）-2-嘧啶胺为原料，以乙腈或吡啶作为溶剂，三乙胺作为缚酸剂合成伊马替尼。该方法的缺点是：原料4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐价格较高。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种反应步骤少、反应条件温和、成本低、污染小、适于工业化生产的伊马替尼的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种伊马替尼的制备方法，由N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶与4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐在缩合剂的作用下，在有机溶剂中，搅拌下，在0℃～40℃的温度下发生生成伊马替尼的缩合反应，反应时间为8h～12h；进行后处理，制得伊马替尼固体。

反应方程式如下：

所述的N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶与4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐以及缩合剂的摩尔比为1∶（1.0～1.5）∶（1.2～2.0）。

所述的N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐的总重量与有机溶剂的体积之比为1∶（3.5～30）。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、三氯甲烷或者乙酸乙酯，优选二氯甲烷。

所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）或者1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC），优选二环己基碳二亚胺（DCC）。

后处理的具体过程是：蒸出溶剂，加入盐酸水溶液，搅拌，过滤，滤液加入氢氧化钠中和至pH值为6.5～7.5；第二次过滤，所得固体用乙醇重结晶，得到类白色固体伊马替尼。