[发明专利]A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说，今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。从2008年至2030年，全球新增癌症患者人数将从每年的1240万增至2640万，其中亚太地区患者占全世界癌症患者总数的60％。

2007年全球有760万人死于恶性肿瘤。在发达国家，恶性肿瘤死亡率占其总死亡人数的21.6％。在中国，恶性肿瘤发病率上升尤其明显，每年发病人数约260万，死亡180万，在30年中死亡率增加了80％，已成为中国城市和农村居民的第一位死因。

目前使用的大多数抗肿瘤药物缺少选择性抑制肿瘤的作用，在抑制恶性肿瘤生长发育的同时，对机体的正常细胞，特别是增殖旺盛的骨髓细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖细胞等有明显的损伤作用，并对机体的重要器官：肝、肾、心、肺、神经系统等也都有一定的毒性作用。甚至有骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝损害、心脏毒性、泌尿生殖系统毒性、致癌致畸等毒副作用等。因此，研究开发毒副反应小、疗效好的抗恶性肿瘤的药物是一直关注的热点问题。

2000年李瑞麟等人发明了具有治疗前列腺增生的A-失碳-5α-雄甾烷化合物，动物药效试验表明有较好的治疗前列腺增生的作用(专利号为：ZL00116781.2)。之后，发明人在长期的进一步研究中，发现了所述A-失碳-5α-雄甾烷化合物具有显著的体内和体外抗恶性肿瘤活性，可以设计制备抗恶性肿瘤药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种药物毒性小，治疗效果好的抗恶性肿瘤药物新药。

本发明提供了A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。

本发明化合物具有下列通式I，具体包括Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If六个化合物。

2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物Ia；

2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双乙酸酯化合物Ib

2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物Ic

2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯化合物Id

2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双琥珀酸酯化合物Ie

2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丁酸酯化合物If

式中：

R¹＝R²＝-H                    化合物Ia

化合物Ib

化合物Ic

R²＝-H化合物Id

化合物Ie

化合物If

本发明的化合物经体外对人肝癌细胞Hep 3B、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺腺癌细胞A549、小鼠黑色素瘤B16的生长抑制率平均为85％以上，最高的达到99.98％；活体试验中，对小鼠肿瘤，如肠癌C26、肝癌H22、Lewis肺癌、乳腺癌、B16黑色素瘤等的平均抑制率为50％以上，最高的达到63.19％；小鼠灌胃试验，LD₅₀均大于800mg/kg；通过解剖肉眼所见，心、肝、肺、脾、肾及其他脏器与正常动物相比未见异常。

结果表明本发明的化合物具有明显的抗恶性肿瘤作用，并且十分安全，同时证明了本发明的化合物具有广谱的抗恶性肿瘤作用。

因此，可以制备抗恶性肿瘤药物。本发明所述药物是由A-失碳-5α-雄甾烷化合物作为活性成分与药用辅料制备的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供了上述化合物的制备方法。该方法包括下列步骤：

(1)制备2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物(Ia)

以A-失碳-5α-雄甾烷-2，17-双酮为原料，将氢氧化钾或叔丁醇钾溶于四氢呋喃溶剂中，低温-100℃～30℃条件下通乙炔至不再吸收，反应0.5～24小时生成2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物(Ia)；所述A-失碳-5α-雄甾烷-2，17-双酮与氢氧化钾及叔丁醇钾的摩尔比为1∶1～1∶100；