[发明专利]一种阿利克仑中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗高血压病的药物中间体的制备方法，具体涉及阿利克仑中间体化合物的制备方法，属于药物制备方法技术领域。

背景技术

阿利克仑（Aliskiren）是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药，与利尿药氢氯塞嗪联合用药可进一步降低血压，降压效果优于分别单独给药。

阿利克仑的化学名为：（2S,4S,5S,7S）-5-氨基-N-（2-氨基甲酰基-2-甲基丙基）-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基壬酰胺，结构式如式Ⅰ所示：                                                

阿利克仑的重要中间体为：4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇，其化学结构式如Ⅳ所示：

我们知道，阿利克仑的作用机制是通过直接抑制肾素分泌，从而达到阻止血管紧张素原向Ang I的转化，并抑制RAAS系统的负反馈作用。临床研究表明：服药后患者血液肾素活性降低约50%-80%，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85%-90%的患者血压有明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期，血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0.6-0.9。同时，阿利克仑还有持续降压作用，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此，突然中断给药不会引起血压的快速反弹。

鉴于阿利克仑的疗效，对于阿利克仑及其中间体合成研究目前也有很多报道，主要合成路线有：

1、欧洲专利EP0678503B1（同族专利CN1266118C）中公开了中间体式Ⅳ的合成方法，路线如Scheme 1所示：

Scheme1

2、在HELVETICA CHIMICA ACTA-Vol.86(2003)关于“The Nonchiral Bislactim Diethoxy Ether as a Highly Stereo-Inducing Synthon for Sterically Hindered,γ-Branched α-Amino Acids: A Practical,Large-Scale Route to an Intermediate of the Novel Renin Inhibitor Aliskiren”一文中描述中间体式IV的合成方法，路线如Scheme 2所示：

Scheme 2

3、公开号为CN101284769A的中国专利公开了一种先以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，用3-甲氧基溴丙烷醚化(摩尔比为1∶1-1.2)；再与异戊醛缩合(摩尔比为1∶1-1.3)；缩合产物催化加氢；然后经拆分得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物7，路线如Scheme 3所示：

Scheme 3

上述文献中均披露了以4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛为原料经过2-3步反应制备得到4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇，反应时间长，操作复杂，需要经过中间体分离从而增加成本同时对环境产生一定的影响。

发明内容

本发明旨在针对现有技术的不足，提供一种阿利克仑中间体4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇的制备新方法。该方法在同一反应容器中即能实现，不仅缩短了反应时间，而且操作简便，不需要经过中间体的分离，从而降低了成本，同时还减少了对环境造成的影响。

为实现上述发明目的，本发明采取的具体技术方案是：

一种阿利克仑中间体的制备方法，其特征在于：该中间体化合物具有式Ⅳ所示的结构：

式Ⅳ所示结构中间体化合物的合成路线如下：    其具体制备方法按如下工艺步骤进行：

A、将式Ⅱ所示的4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛于乙醇溶剂中与3-甲氧基-1-溴丙烷和碳酸钾搅拌混合，加热至回流后反应2～9小时，得到式Ⅲ所示中间体化合物反应液；

B、将式Ⅲ所示中间体化合物反应液降温至5～20℃，加入硼氢化钠还原反应10～50分钟，然后减压浓缩蒸出乙醇，再加入水、二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，用水洗涤3次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸出二氯甲烷即得到式Ⅳ所示阿利克仑中间体化合物。

步骤A中所述乙醇的体积用量按4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛计为5ml/g。

步骤A中所述3-甲氧基-1-溴丙烷与4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛的摩尔比为1.0～1.5：1。