[发明专利]一种(E)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种合成2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的新方法。

背景技术

α-细辛脑（α-Asarone），又名α-细辛醚，化学名为(E)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分，具有消炎、止咳、化痰、平喘、镇静、抗惊厥、抗溃疡、抗癌、解除平滑肌痉挛等多种药理活性，其能对抗组胺，乙酰胆碱，缓解支气管痉挛起到平喘作用，对咳嗽中枢也有较强的作用；还可引起分泌物增加，使脓痰变稀，易于咳出；它还可选择性地刺激体内β2受体，使支气管平滑肌舒张且抑制内源性致病物质释放，改善循环障碍，故具有平喘、祛痰、止咳、消炎、镇静的作用，应用中无副作用。从植物中直接提取的α-细辛脑极易混入黄梓醚等致癌物，而合成的α-细辛脑已确证不含黄梓醚。

 Mulzer J等人（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983, 22,628-629）采用立体选择性合成，利用底物2,4,5-三甲氧基苯基的强电子效应，通过E1机理来立体合成(E)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，但是该工艺选用昂贵的苏型和赤型2-甲基-3-羟基-3-苯丙酸及苏型-2-苯基-3-羟基丁酸为原料，成本太高。中间体又很难制备且具有爆炸性，操作困难。

王植材等人（有机化学,1990,10,350-352）采用格氏试剂乙基溴化镁与2,4,5-三甲氧基苯甲醛反应10h生成2,4,5-三甲氧基苯基-1-丙醇，再用对甲苯磷酸回流6h反式消除合成2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯。此反应的缺点在于格氏试剂合成麻烦，反应过程需无水操作，且中间体脱水制备总有顺式异构体生成且脱水反应不完全。

 Joshi B. P.等人（Tetrahedron. 2005, 61, 3075-3080）直接采用2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯异构体混合物，采用甲酸铵和10%的钯/碳在超声波中处理30分钟，得到加氢产物1-丙基-2,4,5-三甲氧基苯，再用氧化剂（DDQ）和催化量活性硅胶在室温和氮气保护下处理中间体12-14h后通过柱层析得到产物。虽然超声波能缩短反应时间，但是需要特殊的反应装置，限制该方法的推广。

 Poplawski J等人（J. Med. Chem. 2000, 43, 3671-3676）报道了将2,4,5-三甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液加入到格氏试剂乙基溴化镁乙醚溶液中反应3h，中间体2,4,5-三甲氧基苯基-1-丙醇用无水硫酸铜在干燥甲苯下回流脱水2h，再用柱层析得到产物。其中第一步反应过程需无水操作，不宜放大生产，中间体用无水硫酸铜脱水虽然成本低，反应简单，但产物也要用柱层析提纯，不利于工业化生产。

 Diaz F等人(Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23, 133-138)报道了将1,2,4-三甲氧基苯与丙酸酐在单质碘催化下，水浴温度70℃反应6h，得到中间体2,4,5-三甲氧基苯基-1-丙酮，然后用硼氢化钠在室温下反应1h还原成2,4,5-三甲氧基苯基-1-丙醇，再用醋酸钠和醋酸酐回流3h得到目标产物。此路线偏长，脱水反应很难进行完全。

AharmaA等人（Bull.Chem.Soc.Jpn.2004,77,2231-2235）将格氏试剂乙基溴化镁的乙醚溶液加入到2,4,5-三甲氧基苯甲醛的乙醚及甲苯混合溶液中室温下反应12-14h，使用甲苯和乙醚的混合溶剂能降低成本和吸水性以及提高沸点，是工业大规模生产的关键，并且投料顺序改为将格氏试剂滴入底物能大幅提高产率，中间体与无水硅胶在l,4-二氧六环中微波反应3分钟，然后过柱、重结晶得产物微波反应使反应时间大幅缩短，但特殊装置也限制了其应用，制备格氏试剂需无水操作，以及柱层析都不利于放大生产。

公开号为CN1511817A的中国发明专利报道了以2,4,5-三甲氧基苯甲醛、丙酐酸、丙酸钠为原料，经乙烯化反应制得2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，经加碳酸钠中和，乙醚提取，减压蒸馏和重结晶后获得纯度可达98.5%的α-细辛脑。该方法的不足之处在于：工艺路线复杂，收率较低，此外，α-细辛脑的纯度还需进一步提高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的(E)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法以降低成本，提高生产安全性，提高产品纯度和收率。