[发明专利]一种肿瘤靶向载体材料及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种肿瘤靶向载体材料及其制备方法与应用。

背景技术

葡聚糖(Dextran)是一种水溶性的天然大分子，它是一种由数个葡萄糖分子聚合而成的同多糖。它具有高的比旋光度，部分水解主要得到异麦芽糖。因此，在输血过程中可代替一部分全血，作为血浆体积的扩充剂(称为代血浆)。此外，葡聚糖有清除游离基、抗辐射、溶解胆固醇，预防高脂血症作用及抵抗滤过性病毒、真菌、细菌等引起的感染。故广泛用于医药、食品、化妆品等行业。特别是在医药领域，葡聚糖应用远大于纤维素类产品，它可作为片剂或者膜剂中的药物释放基质，除了生物相容性，生物可降解性，生物黏着性以及热稳定性和化学稳定性，还有免疫激活，抗病毒和抗肿瘤特性，所以作为药物载体具有潜在的应用。

聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)具有良好的生物相容性和水溶性，无毒并具有非免疫原性，能够延长药物在体内的循环时间，并且具有增强的渗透和保留效应(EPR效应)，具有被动靶向作用，能够选择性的富集在肿瘤组织内。聚甲基丙烯酰胺基酸(PMAGGCOOH)具有良好的生物相容性和水溶性，能够为葡聚糖主链提供可控数量的反应性羧基基团，用于连接标记放射性核素的螯合剂。

天然大分子的接枝共聚方法以氧化还原反应引发体系应用最广。K₂S₂O₈/NaHSO₃是一种简单、无毒、绿色的氧化还原引发体系，利用其简单的反应制备靶向放疗载体成为新的亮点。由于葡聚糖具有来源广泛，产量巨大以及其良好的生物降解性能和生物相容性好等优点，对其进行改性并应用于生物医用材料领域具有重大的现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种肿瘤靶向载体材料及其制备方法。

本发明所提供肿瘤靶向载体材料是葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH，结构通式如式I所示：

式I中，n、m、x代表聚合度，n＝247-12340(优选n＝617)，m＝0.08-0.65，x＝0.47-0.58。

为了使放射性核素(如¹²⁵I)对上述载体材料进行标记，本发明还提供了一种葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr，其结构通式如式II所示：

式II中，n、m、x、y代表聚合度，n＝247-12340(优选n＝617)，m＝0.08-0.65，x＝0.47-0.58，y＝0.012-0.015。

制备Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH的方法，是在水溶液中，以K₂S₂O₈/NaHSO₃为引发剂，通过氧化还原反应在葡聚糖主链上形成自由基，从而引发HPMA((N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)和MAGGCOOH(甲基丙烯酰胺基酸)的接枝共聚反应，得到接枝聚合物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。

所述方法具体包括下述步骤：将葡聚糖溶于水中，并向水中加入K₂S₂O₈和NaHSO₃，通氮气或惰性气体除氧；然后再加入HPMA和MAGGCOOH，使反应体系在无氧条件下进行接枝共聚反应；反应完毕后，将反应液装入透析袋中于水中进行透析，收集透析袋内液体并冷冻干燥，得到Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。

所述反应体系中，葡聚糖的浓度可0.0001mol/L-0.001mol/L，优选0.00025mol/L；K₂S₂O₈的浓度可为0.0005-0.004mol/L，优选0.001mol/L；NaHSO₃的浓度可为0.0005-0.004mol/L，优选0.001mol/L；MAGGCOOH的浓度可为0.015-0.2mol/L，优选0.1mol/L；HPMA的浓度为0.04-0.18mol/L，优选0.09mol/L。

所述接枝共聚反应的反应温度可为20-60℃，优选30℃，反应时间可为3-24小时，优选9小时。