[发明专利]一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地说本发明提供了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

盐酸吉西他滨，英文名称：Gemcitabine Hydrochloride，其化学名称为：(+)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞嘧啶盐酸盐，其结构式为：

分子式：C₉H₁₁F₂N₃O₄·HCl，分子量：299.66。

肺癌是目前全球中导致肿瘤患者死亡的最常见的恶性肿瘤，其死亡人数相当于乳腺癌、前列腺和结肠癌死亡人数的总和，其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者占了相当的比例。据美国1999年统计，美国NSCLC的新发病人数达180000之多。由于目前早期诊断技术的局限，约75％～80％的患者在就诊时已属晚期，有效的综合治疗尤其是提高全身化疗的疗效是十分必要的。吉西他滨(健择，gemcitabine，Gemzar)是1996年美国FDA批准的新的抗代谢类抗癌药物，并首次注明为一线治疗晚期NSCLC和胰腺癌的药物。吉西他滨的化学结构为盐酸双氟脱氧胞苷，类似于阿糖胞苷，为脱氧嘧啶的类似物。作为细胞周期特异性药物，吉西他滨主要作用于DNA合成期，即S期细胞，在一定的条件下，也可以阻止G₁期向S期的进展。吉西他滨被认为是细胞前体药物，被细胞摄人后，在细胞内产生活性代谢产物-吉西他滨二磷酸盐和三磷酸盐(dFdCDP和dFdCTP)，其通过竞争嵌入DNA双链，引起DNA双链错误识别(称为掩蔽链终止作用)，同时也通过“自我增强”作用，使吉西他滨三磷酸盐在细胞内代谢时间延长，从而发挥其独特的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞，引起细胞死亡。吉西他滨是近年来被临床证明治疗NSCLC的高效、低毒的化疗药物。

CN101564381A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂。该盐酸吉西他滨冻干粉针剂由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。其制备方法具体为：取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加盐酸吉西他滨，搅拌溶解调PH值2.7～3.3之间，定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。该申请中辅料的用量过大，因此主药含量低，拉低了制剂的疗效。

CN101606947A公开了一种盐酸吉西他滨组合物及制备方法。其发明提供了一种盐酸吉西他滨组合物，所述组合物组成为盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量。其发明还提供了一种盐酸吉西他滨组合物的制备，其采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至-42～-38℃，放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22～-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h。上述处方简单，主药含量也较高，但冻干周期太长，普遍大于33h，导致制剂过程中生产成本大，不宜推广使用。

本发明提供了一种处方简单、操作方便、冻干工艺简单、质量可控、产品有关物质低及重现性好的盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂。本发明所提供的盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质低，稳定性好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好。

为实现第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，包括盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠，所述的冻干粉针剂中还包括乳糖；其中，盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5-9份。

所述的冻干粉针剂包括盐酸吉西他滨20-25份、甘露醇6-8份、醋酸钠5-8份、乳糖6-8份。

所述的乳糖与甘露醇的用量比为3∶4-4∶3，优选为1∶1。

所述的冻干粉针剂中盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为20∶9∶3∶9。

所述的冻干粉针剂中盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为20∶7∶5∶7。

本发明的另一目的在于提供上述盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明的制备方法采用如下技术方案：