[发明专利]抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备方法，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉佐酮改进的制备方法。

背景技术

维拉佐酮(英文名Vilazodone又名：EMD 68843)；化学名为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚)-正丁基)-1-哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐。是由德国默克公司开发的一种新型抗抑郁症药物。英国葛兰素史克公司获得了该新药的市场销售权，并于2011年1月获得了FDA的批准通过。维拉佐酮结构式1如下：

抑郁症是一种常见的精神疾病，其主要症状表现为情绪低落、食欲不振、睡眠障碍、甚至企图自杀等，临床上呈慢性、反复性发作。据世界卫生组织2009公布的年度报告中显示：抑郁症目前已位居世界十大疾病中的第四位，预计到2020年，将跃至第二位。

维拉佐酮作为新一代的抗抑郁症药物，是一种结合了5-HT再摄取抑制(SSRI)和5-HT_1A受体拮抗双重作用的新型抗抑郁症药物。相比较于现有的抗抑郁症药物，维拉佐酮被认为是一种有效抑制抑郁症的药物。相关维拉佐酮的制备方法报道很少，默克公司(Merck)报道的方法：采用5-硝基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经过硝基还原、二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合、与5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚反应、水解、酰胺化得到J.Med.Chem.2004，47.4684-4692。但是，该方法的部分原料价格比较昂贵，重要中间体5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚的合成收率非常低，同时，其中有两步反应的纯化手段均需柱层析法纯化，且该方法总收率仅为3.4％，不适应于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种原辅料易得、操作成本低廉、收率高的维拉佐酮制备方法。

本发明提供了一种抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法。

本发明所述制备方法：以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经过硝基还原、与氯乙醇连合、三氯化磷氯化、与4-氨基丁酸环合生成哌嗪环、酰氯化、与卤代吲哚缩合、羰基还原、氰化、酰胺化，最终得到目标化合物维拉佐酮。

具体包括下列步骤：

如下反应式所示：

其中：X为卤素F，Cl，Br，I；优选Br。

(1)以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，兰尼镍为催化剂，制备式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

(2)式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下反应，制备式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

(3)式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与4-氨基丁酸，在碱存在下制备式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

(4)式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应制备式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。

(5)式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80％水合肼反应，加入碱性介质，制备式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；

(6)式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与氰化亚酮、N-甲基吡咯烷酮进行微波反应，制备式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；

(7)式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨气条件下进行密闭反应，制备式1化合物维拉佐酮。

本发明方法所述步骤(1)：以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，无水甲醇为溶剂，兰尼镍为催化剂，(兰尼镍用量为5-硝基水杨醛重量比的5-10％)，在5-8atm压力和20-40℃条件下，反应10-15小时，将反应液过滤除去兰尼镍，减压蒸馏除去甲醇，得到式3化合物。