[发明专利]抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法

权利要求书

1.抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

如下反应式所示：

其中：X为卤素F，Cl，Br，I；优选Br；

(1)以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，兰尼镍为催化剂，制备式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

(2)式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下反应，制备式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

(3)式4化合物5-(二(2-氯乙基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与4-氨基丁酸，在碱存在下制备式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

(4)式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应制备式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。

(5)式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80％水合肼反应，加入碱性介质，制备式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；

(6)式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与氰化亚酮、N-甲基吡咯烷酮进行微波反应，制备式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸；

(7)式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨气条件下进行密闭反应，制备式1化合物维拉佐酮。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)：以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，无水甲醇为溶剂，兰尼镍为催化剂，兰尼镍用量为5-硝基水杨醛重量比的5-10％，在5-8atm压力和20-40℃条件下，反应10-15小时，将反应液过滤除去兰尼镍，减压蒸馏除去甲醇，得到式3化合物。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)：以DMF为溶剂，式3化合物5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下，于80-110℃条件下反应3-5小时；所述5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇的摩尔比为1∶2.2-3.0；碱为无水碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺；优选三乙胺；反应毕冷却，减压蒸馏除去DMF溶剂后，加入乙酸乙酯和水进行分层萃取；乙酸乙酯和水的体积比是2∶1；合并有机层，在有机层中加入无水硫酸镁干燥，过夜，滤去无水硫酸镁后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中慢慢滴加三氯化磷，三氯化磷与5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的摩尔比为2.2-2.5∶1，滴加完毕后加温回流1小时。向反应液中加入乙酸乙酯500ml-1L，并用冰水洗涤，分层萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到式4化合物。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)：以DMF为溶剂，式4化合物与4-氨基丁酸，在碱存在下，于80℃-110℃下反应15-20小时，再加入二氯亚砜进行酰氯化反应得到式5化合物；所述式4化合物与4-氨基丁酸的摩尔比为1∶1-2；二氯亚砜用量为式4化合物1.1摩尔；碱为三乙胺、二乙基异丙基胺、氢氧化钠或无水碳酸钾；优选二乙基异丙基胺。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)：式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)-哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应1-3小时得到式6化合物；所述式5化合物与5-卤代吲哚化合物与路易斯酸的摩尔比为1∶0.9-1.1∶0.9-1.1；所述路易斯酸为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氟化硼或无水异丁基二氯化铝；优选无水氯化锌。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(5)：式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4-羰丁基)-1-哌嗪)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80％水合肼反应，乙二醇为溶剂，加入碱性介质，反应温度为80度，反应1-4小时得到式7化合物；所述式6化合物与水合肼及强碱性树脂的摩尔比为1∶3-5∶3-5；所述碱性介质为强碱性树脂Amberlyst A26。