[发明专利]含α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、其制备方法、含其的药物制剂及其医药用途。

背景技术

在染色质修饰过程中，具有相反作用的组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HATs)与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)共同调节基因的表达。其中HDACs催化组蛋白N-端赖氨酸残基去乙酰化，使组蛋白带正电荷，与带负电荷的DNA紧密结合，染色体结构聚集，转录因子不能接近目标DNA，转录抑制(Bolden JE，Peart MJ，Johnstone RW.Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors.Nat Rev Drug Discov，2006，5：769-84.)。HDACs成为逆转与肿瘤相关的异常表观遗传的理想靶标，并成为当今抗肿瘤药物研究热点之一。

目前人类体内共发现18种HDACs，根据与酵母菌HDACs序列的相似性，可以将这些HDACs大致分为四类：第I类HDACs与酵母菌Rpd3蛋白相似，包括HDAC1，2，3和8，广泛分布于全身各个组织器官，定位于细胞核；第II类HDACs与酵母菌Hda1蛋白相似，可细分为IIa类和IIb类HDACs酶，IIa类HDACs包括HDAC4，5，7和9，IIb类HDACs包括HDAC6和10，第II类HDACs组织分布具有特异性，能够往返于细胞核和细胞质之间。第III类HDACs与酵母菌转录抑制因子Sir2序列相近，并且需要NAD+作为催化去乙酰化的辅助因子，包括SIRT1～SIRT7。第IV类HDACs为HDAC11。第I、II、IV类HDACs为金属酶，依靠活性口袋中的锌离子起催化作用，活性口袋氨基酸序列相对保守，可以被相似结构的抑制剂抑制。基因敲除、转基因小鼠和RNA干扰等技术被应用进一步研究HDACs各亚型的生物学功能。目前的研究表明，Class I HDACs与增殖相关，HDAC4可能与正常神经细胞死亡相关，HDAC5和9参与部分心脏功能，HDAC7参与凋亡抑制，HDAC6调节细胞周期，HDAC11的功能还不明确。由于HDACs活性亚型纯化困难以及缺乏具有严格亚型或类别选择性的抑制剂，HDACs各亚型更多的生物功能还有待进一步阐释。

对HDACs进行抑制具有较高的抗肿瘤特异性，而且毒性较低。实验研究表明，HDACs抑制剂可使肿瘤细胞停滞于G1期，并使正常纤维原细胞以及某些肿瘤细胞产生一个G2期控制点，因此，正常细胞可以以一种安全的方式退出细胞周期，这也可能是HDACs抑制剂对正常细胞或组织几乎无毒副作用的原因之一。

目前已经发现的HDACs抑制剂可以分为：1)氧肟酸类，如SAHA，NVP824；2)邻氨基苯甲酰胺类，如MS-275，CI994和MGCD0103；3)脂肪酸类，如丁酸和苯丁酸；4)环肽类，如Apicidin和FK288；5)其它。(Paris M，Porcelloni M，Binaschi M，et al.Histone Deacetylase Inhibitors：From Bench to Clinic.Journal of Medicinal Chemistry，2008，51：1505-1529.)目前已上市的HDACs抑制剂SAHA和大部分临床研究的新药都属于氧肟酸类，此类化合物大多对HDACs各亚型没有选择性。邻氨基苯甲酰胺类代表化合物MS-275、CI-994和MGCD0103处于II期临床研究，此类化合物对Class I HDACs表现出一定的选择性。邻氨基苯甲酰胺类化合物虽然对于HDACs酶的抑制活性比氧肟酸类HDACs抑制剂低，但是在动物和人体内具有很好的口服抗癌活性，且毒副作用小，受到了广泛的关注(Hess-Stumpp H，Bracker TU，Henderson D，et al.MS-275，a potent orally available inhibitor of histone deacetylases--the development of an anticancer agent[J].Int J Biochem Cell Biol，2007，39：1388-405.)。研发选择性HDACs抑制剂，尤其是与增殖相关的Class I HDACs抑制剂，无论对学术研究还是对减少副作用提供单独用药和联合用药的可能性都具有非常重大的意义。

发明内容