[发明专利]地西他滨冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法。

背景技术

地西他滨，地西他滨是DNA甲基转移酶抑制剂，具有治疗骨髓增生异常综合征的临床作用，是一种胞嘧啶类抗癌药物。其化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，地西他滨为通用名，目前国内无上市，美国上市产品商品名为DACOGEN)。

地西他滨在水溶液中极不稳定，水溶液环境会使5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解成α型无活性异构体以及开环甲酰化衍生物。本发明的发明人在研究地西他滨的稳定性时，发现了一组地西他滨水解后的开环甲酰化衍生物，这部分衍生物是地西他滨的水解产物，经检测有关杂质(检测方法见具体实施方式部分“有关物质的对比试验”，地西他滨及相关杂质在上述液相条件下的相对保留时间见图1)，其中相对保留时间为约1.2，发明人编号为RS10的衍生物是最主要的水解产物，其增长速度最快，因此，发明人将测定地西他滨中RS10的含量用于衡量地西他滨的水解程度。又由于地西他滨在水中为略溶，且溶解速度较慢，而在此过程中RS10已快速增加，间接说明了地西他滨已严重降解，故很难通过常规方法制备地西他滨冻干制剂。

中国专利CN101361718A公开了一种地西他滨冻干制剂的制备方法：先用有机溶剂分散地西他滨，再在-10℃～20℃的温度下与注射用水混溶，稀释后冻干。发明人发现：地西他滨溶液在0℃环境下，30分钟内有关物质RS10即增加到1.77％；地西他滨溶液在-10℃情况下水解仍很快，1小时内有关物质RS10即超过0.2％，而在生产过程中，配液、循环、脱碳、过滤、中间体检验、分装过程几乎不可能在1小时内完成。实验同时表明，在-10℃环境下，地西他滨在醇与水的混合溶剂中不能完全溶解，在生产过程中无法进行脱碳、过滤除菌等关键工艺步骤，大生产难以保证产品质量。因此该技术虽然可制得地西他滨冻干制剂，但质量上远不能达到实际需要的要求。

又如，中国专利CN101584670A公开了的地西他滨冻干粉针剂的制备过程为：先将叔丁醇、注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠制成混合溶剂，并冷却至2-15℃、保温，再加入地西他滨搅拌使其溶解，然后冻干成制剂。发明人发现：地西他滨在上述混合溶剂中溶解速度较慢，搅拌15-30分钟方能完全溶解，极不利于有关物质的控制，而地西他滨溶液在2℃保温过程中，地西他滨水解产物增加很快，30分钟，RS10增加到1.98％，因而也不能满足药用要求。

基于上述现状，现有技术均不能同时兼顾地西他滨冻干制剂在制备过程中的溶解性和稳定性的要求，不利于实现规模化生产。

地西他滨微溶于甲醇、乙醇、叔丁醇等溶剂，略溶于水；但地西他滨在水中极易降解，生成无活性或对人体有害的有关物质，是制备地西他滨冻干制剂的技术瓶颈。发明人在研制过程中发现：温度对地西他滨的水解影响非常大，当地西他滨溶液在温度低于-20℃时，其降解速度极剧下降，在4小时内，水解杂质RS10仅增加0.03％，但由于-20℃温度极低，地西他滨极易从溶液中析出，从而无法进行过滤、分装等后续操作。不仅如此，即使地西他滨不析出，低温操作也会给众多溶剂带来凝固的威胁。发明人欲利用该发现在极低温条件下制备地西他滨冻干制剂，通过此方法不但要解决地西他滨制备过程中溶解性低的问题，还应克服地西他滨不稳定易降解的缺点，得到符合药用要求的地西他滨冻干制剂。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种地西他滨冻干制剂的制备方法，克服地西他滨稳定性差及溶解性差的现状，通过该方法在极低温条件下控制地西他滨有关物质增长，而且又能在极低温度下快速溶解地西他滨。

本发明地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将地西他滨溶解于温度低于-30℃的混合有机溶剂中；

(2)用溶解了pH调节剂的注射用水稀释步骤(1)所得溶液制得混合溶液，过滤，分装，混合溶液的温度控制在-20～-30℃；

(3)冷冻干燥制成冻干制剂；

其中，步骤(1)所述的混合有机溶剂由二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组成；所述能与水互溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或任意混合；

步骤(2)所述的混合溶液中：二甲基亚砜占混合溶液总体积的5％～20％，“能与水互溶的有机溶剂”占混合溶液总体积的10～35％，注射用水占混合溶液总体积的50-85％。