[发明专利]阿戈美拉汀的新晶型Ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的一种新晶型，及其制备方法、应用和包含其的药物组合物。 

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，化学结构如下式(Ⅰ)： 

它具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HT_2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和不影响性功能。 

阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途在欧洲专利说明书EP0447285中已有报道。 

鉴于该化合物的药学价值，获得纯度好、晶型稳定且重现性好的该化合物是重要的，使其在制剂方面具有优势，并且足够稳定可以长期存储，且对温度、光、湿度或氧气水平没有特定要求。 

对于阿戈美拉汀已有多篇文献报道，例如在专利CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2、CN200910047329.2、CN200910245029.5等公开了阿戈美拉汀的多种晶型及其制备方法。 

其中晶型Ⅱ是通过乙醇与水重结晶制得。晶型Ⅲ的制备方法：在110℃ 加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后缓慢冷却直至结晶得到。晶型Ⅳ的制备方法：在110℃加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后在50和70℃之间迅速冷却，并在70℃维持约5小时直至结晶得到；晶型V的制备方法：对阿戈美拉汀进行所谓的“高能”机械研磨制得，晶型Ⅵ通过醋酸和水重结晶所得。 

众所周知，由于化合物可以呈现出不同的分子排列，而拥有不同的固体型态，即同质多晶型。在药物中不同的晶型可能会导致药物的在溶出以及生物利用度的不同，因此寻找药物中纯度好，重现性好，易于生产应用，溶出及生物利用度优良的晶型，在药物的开发中显的尤为重要。 

发明内容

本发明的目的是提供一种新的阿戈美拉汀的晶型，即晶型Ⅶ，并提供制备这一晶型的方法，且该晶型与已上市的药物(Valdoxan)中的Ⅱ晶型比较，在制剂方面显示出有价值的特性，且该制备方法重现性好。 

本发明的阿戈美拉汀的晶型Ⅶ可用于治疗褪黑素能系统疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症。 

本发明的另一目的是提供阿戈美拉汀的晶型Ⅶ的制备方法，该制备方法操作简单，重现性好。 

本发明的又一目的是提供药物组合物，其包含本发明的阿戈美拉汀的晶型Ⅶ以及可药用辅料或赋形剂。 

可配制所述药物组合物以用于各种施用途径，尤其是用于口服施用或注射。 

可根据待治疗疾病的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节施用剂量。剂量可在每天0.1mg至1g之间变化，可以一次或分多次施用。 

本发明的阿戈美拉汀的晶型以下列的X射线衍射图表征，并以布拉格2θ角、晶面间距d、相对强度来表示： 

用X射线衍射测定本发明的结晶时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言稍有测定误差，具体来说，例如，2θ值的测定误差有时为约±0.2，即使使用非常精密的设备时，有时也会产生约±0.1的误差。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。 

XRD测试条件： 

仪器型号：Bruker D8 ADVANCE X射线衍射仪 

实验参数： 

检测器：LynxEye检测器 

光源：CuKα 40kV 40mA 

单色器：Ni滤片 

发散狭缝：1° 

DivH.L.Slit：1.0mm 

探测器：LynxEye探测器 

扫描方式：θ-θ连续扫描 

扫描范围：3°～45° 

步长：0.02° 

扫描速度：8.0°/min 

扫描温度：室温 

DSC测试条件： 

仪器型号：NETZSCH DSC 204F1 

实验条件： 

坩埚类型：标准铝坩埚(针刺穿孔)