[发明专利]头孢硫脒水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢硫脒水合物及其制备方法和用途。

背景技术

目前，公开的文献仅报道了头孢硫脒(Cefathiamidine)，化学名(6R，7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐(C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，分子量：472.59)，[参考文献：王文梅.我国自行研制的头孢菌素——头孢硫脒，世界临床药物，2003，24(3)：179-181；赵铁军.头孢硫脒治疗急慢性肾盂肾炎的疗效分析，中国抗生素杂志，2006，31(12)：721-722]。

到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道头孢硫脒结晶水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是头孢硫脒结晶水合物及其制备方法和用途，进一步说，是涉及抗菌感染药物，即头孢硫脒药学上可接受的结晶水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂·nH₂O，n＝0.2～0.6之间的数字，包括0.24、0.25，0.26，0.28、0.3、0.5等。

本发明获得的含有结晶水的头孢硫脒，令人惊奇的是，含有结晶水的头孢硫脒引湿性远低于头孢硫脒无水物，含有结晶水的头孢硫脒比头孢硫脒无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。并且，单纯含有结晶水不含或少含有机溶剂的头孢硫脒比含有固定组合有机溶剂的头孢硫脒具有更低的毒性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢硫脒结晶水合物、头孢硫脒0.25水合物、头孢硫脒0.5水合物等。本品为白色至类白色结晶性粉末；如从水和丙酮、乙醚、乙醇其中之一的体系放置结晶产物为白色至类白色结晶水合物，其色泽均好于无水物，这有助于降低其临床上不良反应，提高药物的安全性。

本发明的头孢硫脒结晶水合物能稳定存储。将头孢硫脒水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢硫脒无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和16h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢硫脒结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75％、30℃条件下，将孢硫脒0.25水合物、头孢硫脒0.5水合物分别密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参照国家药典的头孢硫脒HPLC法测定条件：Cl8(250mm×4.6mm，5μm)乙腈∶磷酸盐缓冲液(取柠檬酸1.29g，无水磷酸氢二钠2.76g，加水溶解并稀释至1000ml)(80∶20)为流动相；检测波长为254nm，柱温为室温，流速1ml/min，测定含量和有关物质，结果发现其含量保持稳定，有关物质无明显增加。试验结果说明本发明的头孢硫脒结晶水合物具有良好的存储稳定性。

头孢硫脒衍生物——头孢硫脒结晶水合物的制备包括如下方法：