[发明专利]药物载体原料及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物载体原料及其制备方法和应用，特别涉及一种可以在水中自行组装为微胞有机-无机混成分子并具有良好药物包覆能力、生物兼容性和细胞吸收率的药物载体原料及其制备方法和应用。

背景技术

目前的药物载体系统大致可分为将药物吸附或键结在一药物载体表面或是将药物包覆于一药物载体内部两种，其中将药物吸附或键结在药物载体表面的方法通常具有药物承载量低及药物在短时间内释放的缺点，而将药物包覆于药物载体内部的系统则会因为选用的药物载体材质，而使得药物出现膨润而漏药，或是无法妥善控制药物释放时间的使用方法问题。

目前市面上最普遍使用的药物载体方法有微脂体、晶体管包覆方法、明胶包覆方法、高分子微胞系统等，其中，微脂体包覆方法是将药物包覆于微脂体粒子内，此法虽可使药物达到缓慢释放，并且具有保护药物免于受到消化道中酵素分解的效果，但是却无法明确计算药物实际被释放出来的时间和剂量；而晶体管包覆方法则需以手术的方式将包覆有药物的晶体管植入至肿瘤细胞分布的部位，使药物得以在具有肿瘤的部位进行释放，以提高肿瘤细胞分布部位的药物浓度，并且降低对其他没有肿瘤细胞部位的伤害；高分子微胞系统，虽然可缓慢释放药物以延长药物在体内停留的时间，但却无法将所释放的药物集中于肿瘤部位。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物载体原料，其以化学键结的方式结合有具抗菌效果的双性有机壳聚糖(或称为几丁聚糖)和具有例如二氧化硅的硅烷基的无机偶联剂，本发明的药物载体原料可以在水溶液中进行自组装以包覆药物，并具有生物兼容性佳、药物包覆率高和细胞吸收率良好的优点。

为了达到上述目的，本发明中所使用的双性有机壳聚糖包括有至少一个羧基官能基，且经过改质而具有一改质亲水端和一改质疏水端，因而可以溶于酸性溶液或是水中，其中利用含有羧基(carboxymethyl group)的分子、聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、四氨化物(Quaternary ammonium compounds)和含有琥珀酰基的分子(succinyl group)可以进行亲水端的改质，利用含有己酰基(hexanoyl)的分子、聚己内酯多元醇(Polycaprolactone，PCL)、十六烷基(cetyl group)、含有棕榈酰基的分子(palmitoyl group)、胆固醇(cholesteryl group)、含有邻苯二甲酰亚氨基的分子(phthalimido group)或丁基环氧丙醇醚(butyl glycidol ether)进行疏水端的改质；而无机偶联剂是选自包括有3-氨基丙基三甲基硅氧烷(3-aminopropyltriethoxysilane，APTES)或3-氨丙基三甲氧基硅烷(3-Aminopropyltrimethoxysilane，APTMS)化合物的群组，此无机偶联剂其至少一端具有胺基官能基；在一较佳实施例中，有机壳聚糖中的羧基和无机硅烷基偶联剂的胺基摩尔比例介于1∶0.01至1∶20之间，在另一实施例中是使用羧基和长碳链的己酰基对壳聚糖进行改质。

本发明的药物载体原料于水溶液环境中会自行组装形成粒径介于50至500纳米的微胞分子，且无机二氧化硅以形成外壳层或层叠(layer-by-layer)的形式存在，此二氧化硅层是连续且高度整齐排列成4～6纳米的以结晶形式存在的原子层，疏水作用力引导此药物载体原料中的原子自发组织成一整齐的排列方式，而结晶层在此微胞分子中扮演着物理屏障的角色，有助于减少包覆的内容物随着高分子在水溶液中膨润现象的产生而扩散溢出。

本发明的另一目的在于提供一种药物载体原料的制造方法，其制程相当简单易于操作，其包括有制备有机两性壳聚糖溶液、制备有机无机混合溶液、透析及干燥等步骤，其中壳聚糖溶液的浓度为0.1至5％，而将无机硅烷基偶联剂添加于有机两性壳聚糖溶液中时，也可添加催化剂以加速有机两性壳聚糖和无机硅烷基偶联剂的作用，此催化剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC)。

本发明的再一目的是提供一种药物载体原料的应用，其包括制备一所欲进行包覆的药物溶液及将药物与本发明的药物载体原料一起作用以制备药物微胞的步骤，其中药物是抗癌症药物、抗发炎药物、抗高血压药物、糖尿病药物、蛋白质药物、胜肽药物或核酸，而药物原液可以依其性质选择溶解用的溶剂，并依据实际用量稀释至所需浓度，在一较佳实施例中，其药物包覆率超过80％，同时展现出良好的细胞吸收率和生物兼容性。