[发明专利]一种合成伊班膦酸钠的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种伊班膦酸钠的新的合成方法。 

背景技术

伊班膦酸钠为第三代双膦酸盐类药物，是内源性焦磷酸盐的类似物；它能强烈地抑制破骨细胞的活性和骨重吸收，疗效确切、作用持久且副作用较小，逐渐成为治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛的首选药。伊班膦酸钠的结构式如下： 

文献报道的伊班膦酸钠的合成路线较多，中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010，41(2) 151-153对其进行了归纳。 

其中应用较多的主要有两条路线。 

路线一：苯甲醛法 

Drugs Future 1994.19(1)：13-16、US2006094898等文献报道了一种用苯甲醛合成伊班膦酸钠的方法。步骤如下：苯甲醛与正戊胺缩合得到N-戊基苄亚胺，随即经还原、甲基化，脱苄基得到N-甲基正戊胺，N-甲基正戊胺继而与丙烯酸甲酯加成得到3-(N-甲基戊胺基)丙酸甲酯，然后水解制备3-(N-甲基戊胺基)丙酸盐酸盐，经膦酸化(氯苯溶剂)制得伊班膦酸，再与NaOH反应成盐制得伊班膦酸钠。 

路线二： 

WO2008014510等文献报道了这种方法，该方法包括正戊酸与甲醇反应制得正戊酸甲酯，然后与甲胺反应得到N-甲基正戊酰胺，还原得到N-甲基正戊胺，后续反应步骤与路 线一相同。 

无论是上述路线一还是路线二，均以N-甲基正戊胺为关键中间体，其制备路线都较长，操作较为繁琐，并且最后一步都需用到PCl₃、POCl₃和PCl₅等剧毒试剂，反应也用到氯苯等毒性较大溶剂。 

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一条伊班膦酸钠合成的新路线。该路线率先以式(III)化合物为伊班膦酸钠合成的关键中间体，整个反应路线具有反应步骤少、所用试剂毒性小、安全性好等特点。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种合成伊班膦酸钠的方法，其由中间体化合物(III)与卤代正戊烷反应后再水解及酸化制备得到伊班膦酸钠； 

其中R¹为C_1～4的烷基。 

上述合成伊班膦酸钠的方法，其具体包含以下步骤： 

(a)、式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯在式(V)化合物醇钠的催化下反应得到化合物(III)； 

(b)、化合物(III)与化合物(VI)卤代正戊烷反应得到相应的伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐；上述伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐在氢氧化钠作用下水解得到伊班膦酸四钠盐，并采用强酸调节至酸性，而得到式(I)化合物伊班膦酸钠； 

其中R¹或R²优选分别独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，进一步优选甲基或乙基；X为氯、溴或碘，优选氯。 

在式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯，即步骤(a)中的反应中，反应溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇，优选为甲醇；反应温度为60-108℃，优选在溶剂的沸点回流反应。 

在式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯，即步骤(a)中的反应中，使用式(V)化合物为催化剂，其用量为式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯摩尔量的5～25％，优选5％-15％。 

在式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯，即步骤(a)中的反应中，所述反应的式(II)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为1∶2至1∶5。 

在反应步骤(b)的化合物(III)与化合物(VI)卤代正戊烷反应得到伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇；反应温度为60-108℃，优选在溶剂的沸点回流反应。反应配料选择式(III)化合物和式(VI)化合物的摩尔比为1∶1至1∶2。