[发明专利]一种可用于光动力疗法的光敏微胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于光敏聚合物薄膜材料技术领域，具体涉及一种可用于光动力疗法的光敏微胶囊及其制备方法。

背景技术

癌症是威胁人类生命的主要疾病之一。目前控制和综合治疗癌症是各国卫生战略的重点，也是世界关注的研究热点。传统的癌症治疗手段，即手术、放疗和化疗经过不断改进，可以控制、治愈多种肿瘤，但仍然存在很大缺陷，例如，手术会严重损害患者的功能或形貌，放疗和化疗则会有较大的毒副作用。

兴起于上世纪90年代的光动力疗法(PDT)是一种局部处理病灶组织的光化学反应。近年来，PDT作为一种治疗浅层癌的有效方法，以其对特定肿瘤细胞的良好的靶向性、安全性，以及局部损伤性等优势，成为了颇受各国学者重视的一种新型癌症治疗法。然而，用于PDT疗法的许多光敏剂具有疏水性，限制了PDT的临床实践。为解决此问题，多种亲水性的载体被引入到PDT中，如凝胶、脂质体、胶质等。其中，利用层层自组装技术构筑的亲水性天然聚电解质微胶囊引起了普遍关注，特别是其具有独特的大小、形貌、组成和通透性的可控性，此外还具有较大的内腔结构来包覆功能小分子。负载了光敏药物小分子的光敏微胶囊可以在特定波长光照条件下，使光敏分子到达激发态，通过系间窜跃变为三线态，这部分光敏分子与周围氧分子通过能量转移发生反应，产生可导致细胞不可逆损伤或死亡的单线态氧，完成PDT治疗过程。

目前，利用层层自组装技术制备的微胶囊已有报道。如，国际专利(wo9947252)以三聚氰胺甲醛(MF)为模板，交替吸附带有相反电性的聚苯烯胺和聚苯乙烯磺酸钠，最后溶去MF制得中空微胶囊。上述专利是采用了非生物降解与相容的壁材，无法在生物医药领域实践。国际专利(wo2008028246)构筑了具有良好生物相容性的海藻酸钠(ALG)/壳聚糖(CHI)包覆磁性Fe3O4纳米粒子的微胶囊，其微胶囊粒径大于100μm，无法实现体内送药。国内专利(CN101703490)公开了一种以榄香烯等脂溶性药物为囊芯，CHI或其季铵盐/λ～角叉胶或ALG为壁材来包覆磁性纳米粒子或光敏纳米粒子的聚合物/无机纳米粒子杂化的微纳米载药胶囊。另有文献报道李峻柏等人通过直接浸渍法，制备了一种负载了小分子光敏剂HB的光敏微胶囊，该胶囊受光激发后对肿瘤细胞产生了高毒性。但是上述报道中，小分子光敏粒子随机吸附于囊壁材料上或者富集于胶囊内部，这样的光敏粒子会随着富集浓度的加大而团聚，进而导致光敏效率下降或单线态氧产率减少。此外，吸附的小分子光敏粒子在到达病灶部位前很容易由囊壁孔道泄露，降低单线态氧产量，并容易对正常组织造成毒副作用。因此，在光敏微胶囊中实现光敏剂的预固定就显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的问题，提供一种具有生物相容性及高效光活性的光敏微胶囊及其制备方法，将直接接枝了小分子光敏剂的天然聚合物作为壁材，采用层层自组装技术制备微胶囊。本发明的光敏微胶囊有效预固定了光敏剂分子，并可定量控制光敏剂含量，单线态氧产率高，微胶囊粒径均一、性能可控。

本发明的一种可用于光动力疗法的光敏微胶囊，其特征在于，是囊壁材料中含有以化学键直接接枝光敏剂的天然聚合物聚糖(CHI)或葡聚糖的多层囊壁自组装的中空胶囊。

本发明提出的上述可用于光动力疗法的光敏微胶囊，采用如下技术方案：

1)光敏囊壁材料的制备：

将聚合物天然壳聚糖(CHI)或葡聚糖配制成浓度为1～50mg/mL的聚合物溶液A，调节pH至4-9；将光敏剂配成浓度为1～50mg/mL的光敏剂溶液B；将溶液A缓慢滴加到溶液B中，混合反应并同时加以搅拌，其中溶液A与溶液B的体积比为(1～40)∶1，搅拌速度为500～1000rpm，在25～80℃条件下反应1～3天；将上述反应物用截留分子量为7000的透析袋透析5～20天，经水洗/离心2～3次后，将得到的沉淀物冷冻干燥2～4天，得到粉末状光敏聚合物产物；溶于去离子水中，配制成浓度为0.1～10mg/mL的光敏聚合物水溶液。

2)光敏微胶囊的制备

采用层层自组装的方法，在带有电荷的微球模板上组装带有相反电荷的聚电解质，交替吸附多层，然后组装步骤1)中的光敏聚合物，去核后得到中空的光敏微胶囊，分散于去离子水溶液中保存。

步骤1)中制备溶液A或B时所用的溶剂为可溶解相应物质的常用溶剂，可以是去离子水、醇、醋酸、氢氧化钠水溶液等。

步骤1)所述的调节pH所用试剂为碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液或2-(N-吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲液。