[发明专利]一种人类松弛素-2 Relaxin的注射用冻干粉制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种人类松弛素-2的药物制剂，特别涉及一种人类松弛素-2的注射用冻干粉制剂。

背景技术

人类松弛素-2，通常简称为RLN2，药物名称也被命名为Relaxin，即松弛肽，是在人体内发现的一种多肽激素。人类松弛素-2由两条链组成，A链含24个氨基酸且存在链内二硫键，B链含29个氨基酸，A链与B链通过两个二硫键相连，其结构式如下所示：

其中pGlu为焦谷氨酸，Tyr为酪氨酸，Ser为丝氨酸，Asn为天冬酰胺，Cys为半胱氨酸，His为组氨酸，Val为缬氨酸，Gly为甘氨酸，Thr为苏氨酸，Lys为赖氨酸，Arg为精氨酸，Leu为亮氨酸，Phe为苯丙氨酸，Asp为天冬氨酸，Trp为色氨酸，Met为蛋氨酸，Glu为谷氨酸，Ile为异亮氨酸，Ala为丙氨酸，Gln为谷酰胺。

近年来的一系列研究发现，人类松弛素-2对心力衰竭等心血管疾病具有显著的治疗作用，能够扩张体循环血管、扩张肾脏血管并增加动脉顺应性。美国专利US5166191已公开了人类松弛素用于治疗心血管疾病尤其是急性和慢性心力衰竭的方法专利，中国专利文献CN1052655C(申请号89100947.7，申请日1989.02.25，优先权日1988年2月26日)公开了一种用于调节哺乳动物生殖生理的含人类松弛素的液体制剂。但该药物制剂均未得到应用。

作为多肽类药物，人类松弛素-2具有该类药物普遍的特点，即口服生物利用度低，易被体内各种酶类降解破坏，并且稳定性低，易降解和变性。因此，与其他蛋白质多肽类药物相似，人类松弛素-2不适于口服给药，而人类松弛素-2分子量较大，氨基酸残基个数多于胰岛素，且存在三个二硫键，其结构复杂程度远大于已上市的多肽药物，其稳定性也较低，对光、热、湿、氧化剂、强酸、强碱敏感，普通注射制剂的稳定性较差。

注射用冻干粉可在一定程度上提高多肽药物的稳定性，但是1996年药学科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)公开的文献(Effects of reducing sugars on the chemical stability of human relaxin in the lyophilized state.1996年第85卷第8期第873-877页)表明，人 类松弛素-2本身易与多种常用冻干保护剂发生反应，导致氨基酸残基发生变化或使肽链从特定肽键断裂。使得其一级结构发生改变，化学稳定性降低，从而影响其生物活性。冻干过程中人类松弛素-2的构象也会遭到破坏，而构象的破坏会导致人类松弛素-2空间结构生物活性完全丧失。另外，人类松弛素-2冻干粉制剂冻干品外观不饱满易于塌陷，溶解后往往短时间内就出现乳光现象。因此，目前并没有一种行之有效的能够提高人类松弛素-2稳定性和生物利用度的技术。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目是提供一种能够提高人类松弛素-2的稳定高的药物制剂，即：人类松弛素-2的注射用冻干粉制剂。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种人类松弛素-2的注射用冻干粉制剂，由人类松弛素-2和医学上可接受的药用辅料组成，其中，医学上可接受的药用辅料与人类松弛素-2的质量比为(0.2-1.5)∶1；所述医学上可接受的药用辅料选自甘露醇、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基-β-D-麦芽糖苷、羟丙基-β-环糊精、磷酸钙、碳酸锌中的一种或多种。

所述医学上可接受的药用辅料与人类松弛素-2的质量比优选的为(0.3-0.8)∶1。

所述医学上可接受的药用辅料优选为海藻糖和磷酸钙，其中海藻糖和磷酸钙的质量比为3∶(0.7-1.2)。

所述医学上可接受的药用辅料优选为甘露醇、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌，其中甘露醇、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌的质量比为5∶(0.3-1.0)∶(0.7-1.5)。

所述的人类松弛素-2的注射用冻干粉制剂的制备方法，步骤为：

1)配液：将人类松弛素-2与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值至4.0-6.0，其中注射用水的用量为每克人类松弛素-2用注射用水200ml；

2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10～20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，保证其在4.0-6.0，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；

3)冻干：