[发明专利]一种难溶性药物球形颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种将难溶性药物制备成球形或近似球形颗粒的方法，还涉及通过本发明的方法获得的球形颗粒、含有该球形颗粒的药物制剂和该球形颗粒在制备药物中的用途。

背景技术

大约40％的市售药物是难溶性药物，而在研药物这一比例更高达70～90％。对于一些活性较强，而溶解性较差的药品，开发成普通的注射剂或口服制剂，通常需要付出更多的努力。

对于很多难溶性药物或水溶性药物的难溶性盐或酯，将其开发成无菌制剂，达到长效缓释或局部靶向是一个极佳的选择。当药物缓慢溶解后被转运入血，可保证药物以更平稳和持续的方式进入体内，既可降低因频繁给药造成的血药浓度波动而导致的毒副作用，又可因给药频率降低而提高患者的顺应性。如Janssen公司开发上市的治疗精神分裂症的长效药物帕潘立酮棕榈酸酯(商品名Invega )、EliLilly公司开发上市的治疗精神分裂症的长效药物奥氮平双羟萘酸盐(商品名Zyprexa )、Pharmacia & Upjohn公司开发上市的长效避孕药物长效醋酸甲羟孕酮(商品名Depo-)、Westwood Squibb公司开发上市的长效激素曲安奈德注射液(商品名)等，它们均是将难溶性药物或水溶性药物的难溶性盐或酯制备成混悬注射剂，通过肌肉注射或皮下注射的方式给药，达到缓释的目的。

另外，在肿瘤治疗尤其是肝癌治疗时，采用栓塞化疗是一种极具优势的治疗方式。将化疗药物用碘化油(罂粟籽油的脂肪乙脂的碘加成物)混悬后经导管于肝动脉灌注后，可达到良好的治疗效果。由于肝癌细胞的血液供应与正常肝组织不同，其肿瘤血液供应的90％以上来源于肝动脉，10％左右来源于门静脉；而正常肝组织血液供应80％以上来源于门静脉。将化疗药物用碘化油混悬后经导管肝动脉灌注后，大部分药物直接进入肿瘤血管，仅有小部分药物进入正常肝组织血管。由于肿瘤组织的血管缺乏弹力层和肌层，常发生不规则扭曲，不能冲刷出粘滞的碘化油，且肿瘤组织缺乏能清除碘化油的单核巨噬系统和淋巴系统，使得碘化油选择性聚积于肝癌组织，既能有效阻断肝癌细胞的血液供应，也可将药物靶向地输送至肿瘤细胞中，保持肿瘤部位较高的局部药物浓度，而正常组织中较低的药物浓度，可提高抗肿瘤疗效，降低毒副作用。目前，用于肿瘤栓塞化疗的化疗药物包括紫杉醇(Paclitaxel)、顺铂(Cisplatin)、丝裂霉素(Mitomycin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、多西他赛(Docetaxel)等。

但上述混悬剂或栓塞化疗用的药物粉末，在生产中有一些难题，比如怎样保证在生产中混悬的颗粒的流动输送，临床应用时是否容易通过注射器的针头等问题。这主要取决于产品的黏度，而黏度取决于固体的性状、含量以及分散介质的性质。难溶性药物颗粒的大小和性状等也会显著影响黏度。难溶性药物颗粒形状迥异，可能是片状、立方形、细长的杆状，这些不规则的形状除了导致生产过程分装均匀度出现困难外，主要的问题是会使黏度显著升高(可注射缓释制剂.JudySenior，Michael Radomsky主编，郑俊民等译.2005：22～25)。

通常情况下，制剂粘度越大，流动性越差，患者注射部位会感觉更疼痛，残留在容器或注射器中的药物更多，造成注射失败。在药物能充分混悬的情况下，更低的粘度更有利于对患者的施药。研究表明，将药物由不规则形状的原料加工成球形的颗粒后，混悬在相同的混悬剂中，球形颗粒的混悬剂往往具有更低的粘度。因此，研究将难溶性药物制备成球形颗粒的工艺，具有重要的现实意义。

采用O/W法将难溶性药物溶于亲脂性溶剂形成分散相，再将分散相加入含有乳化剂的水中制备成O/W乳剂，除去分散相中溶剂后制备成可给哺乳动物给药的制剂是周知的方法。如中国专利CN100488560C公开了制备亮丙瑞林大量微胶囊的方法，通过O/W法制备水不溶性多肽分散在以PLGA为骨架的微球。但已公开文献中，通过此法制备的微球，均含有其它辅料作为药物分散的基质骨架，如一些可降解高分子PLGA、PLA、聚己内酯，或一些天然高分子如明胶、海藻糖等。未见通过乳化溶剂挥发法制备仅含药物而不含其它辅料微球颗粒的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的将难溶性药物制备成球形颗粒或近似球形颗粒的方法；并且提供通过本发明的方法获得的球形颗粒、含有该球形颗粒的药物制剂和该球形颗粒在制备药物中的用途。