[发明专利]一种难溶性药物球形颗粒的制备方法

权利要求书

1.一种制备难溶性药物球形颗粒的方法，其中所述难溶性药物不包括以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物：

其中，

各n独立地是0或1，并且各R₁独立地是-C_1-20烷基、-C_6-20芳基或-C_1-6烷基-C_6-20芳基；

该方法包括下述步骤：

(1)将所述难溶性药物溶于亲脂性溶剂中，制备得到分散相；

(2)将步骤(1)制备的分散相加入到与该分散相不互溶的连续相中形成乳剂，并且所述的连续相由60～100％非水溶剂、0～20％乳化剂和0～20％水组成；

(3)除去分散相中的所述亲脂性溶剂，得到所述难溶性药物细微颗粒在所述连续相中的混悬剂；

(4)洗涤除去连续相；以及

(5)收集得到的球形颗粒并干燥；

其中，所制备的球形颗粒具有2～50微米的平均粒径。

2.权利要求1的方法，其中所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯乙烯、四氢呋喃、二甲亚砜、氯苯、氯仿或它们的任意混合物。

3.权利要求1或2的方法，其中所述的非水溶剂选自多元醇、亲水性高分子聚合物或它们的任意混合物，优选其中所述的多元醇选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、失水山梨醇以及它们的脂肪酸酯，所述的亲水性高分子聚合物选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚乙烯吡咯烷酮。

4.权利要求1～3任一项的方法，其中所述非水溶剂在连续相中所占的比例为70～100％、80～100％、90～100％、95～100％、97～100％或100％。

5.权利要求1～3任一项的方法，其中所述连续相中含有乳化剂和水，并且所述的乳化剂选自聚乙烯醇、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯胶和卵磷脂。

6.权利要求1～5任一项的方法，其中在步骤(2)中，所述分散相与连续相的体积比为1∶1～1∶100、1∶1.2～1∶90、1∶1.2～1∶80、1∶10～1∶80、1∶20～1∶80、1∶25～1∶80、1∶30～1∶80、1∶1.2、1∶10、1∶20、1∶25、1∶30、1∶40、1∶50、1∶60或1∶80。

7.权利要求1～6任一项的方法，其中在步骤(3)中，可以在小于200分钟、小于150分钟、小于120分钟、小于90分钟、小于90分钟或小于60分钟内除去分散相中的溶剂。

8.权利要求1～7任一项的方法，其中在步骤(4)中，使用注射用水洗涤除去连续相；优选地，其中在步骤(4)中，使用注射用水洗涤并结合过滤的方式除去连续相。

9.权利要求1～8任一项的方法，在经步骤(5)干燥后的颗粒中，所述作为分散相的亲脂性溶剂残留量低于0.5％、0.25％、0.1％、0.05％、0.025％、0.02％、0.015％、0.01％或0.005％。

10.通过权利要求1～9任一项的方法制备得到的难溶性药物球形颗粒。

11.权利要求10的难溶性药物球形颗粒在制备药物中的用途，其中所述药物用于在哺乳动物中治疗或辅助治疗其中所含活性成分的适应症。

12.一种制备含难溶性药物的制剂的方法，该方法包括如下步骤：

通过权利要求1～9任意一项中所述的方法，将所述难溶性药物制备成球形或近似球形颗粒；以及

将所述颗粒混悬、分散或溶解到注射用载体中，制备成制剂；

其中，所述球形颗粒具有2～50微米的平均粒径。

13.权利要求12的方法，其中所述的注射用载体选自药用纤维素、甘露醇，吐温、卡波姆或它们的混合物在水中的混悬剂或溶液，或为可药用的油，例如碘化油。

14.通过权利要求12或13的方法制备的含难溶性药物的制剂。