[发明专利]一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成新方法，具体为一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，属于医药化工领域。 

背景技术

奈韦拉平（Nevirapine, I），结构式（I）：

化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]-二氮杂卓-6-酮,是HIV-1非抗核苷类逆转录酶抑制剂。1996年6月24日被FDA批准与核苷类药物用于治疗成人HIV感染。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。

自1991年奈韦拉平（Nevirapine, I ）的合成和抗HIV活性以来，发展了几种合成方法，但有经济性和易于工业化的合成路线是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)为原料，与2-氯代烟酰氯形成酰胺，再用环丙胺氨化后关环得到目标产物奈韦拉平，其合成路线如下：

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)是奈韦拉平合成的关键中间体，对其合成方法的研究具有重要的经济价值和意义。

现有的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)的合成路线主要有以下几条：

1）最早报道的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)的合成路线如下：

或者类似的路线：

但是这两条路线的原料不易得，使得它不可能成为工业化生产所选择的路线。

2）在J. Heterocyclic. Chem. 1995, 32(1), 259-263中， Grozinger等报道2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)可以通过2-氨基-4-甲基吡啶(6)或2-羟基-4-甲基吡啶(9)经过硝化，重氮化，卤化，还原等步骤实验室规模制备，其反应路线如下图：

这条路线的主要缺点是2-氨基-4-甲基吡啶(6)或2-羟基-4-甲基吡啶(9)的硝化没有选择性，硝基化合物的热化学危险性和重氮化潜在的跑料危险使其不适合工业化大生产。

3）以氰基乙酰胺和乙酰乙酸乙酯为原料生产2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)

a) 美国专利US5200522中Grozinger等以氰基乙酰胺和乙酰乙酸乙酯为原料在碱作用下关环形成3-氰基-2,6-二羟基-4-甲基吡啶（13），该化合物经三氯氧磷氯化，酸水解，霍夫曼酰胺降解，还原，2位选择性氯代的目标产物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)，其反应路线如下图：

b)也可以先还原，再水解，霍夫曼酰胺降解，最后2位选择性氯代得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)，

c) Schneider在美国专利US5686618中对最后一步选择性氯代反应作了改进，用H₂O₂/HCl代替Cl₂/HCl，易于操作。

这条路线的优点是原料易得，而且每一步反应的收率都比较高，但是其主要缺点是用三氯氧磷对,6-二羟基-4-甲基吡啶(13)的2,6-位双氯代反应需要三氯氧磷在一定的蒸汽压力下加热进行。由于三氯氧磷具有强腐蚀性，因此该反应工业化生产有一定的危险性。

4）欧洲专利EP598396中Nummy 申请了以2-氯-3-氨基吡啶(20)为原料的工艺路线:

该路线步骤短，但是第一步反应要求严格无水，第二步反应产物需要柱层析分离，不适合工业化生产。

5）以丙酮，丙二腈（或氰基乙酸乙酯，乙酰基乙醛缩二甲醇）为原料合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)

a) US6111112中报道以丙酮和丙二腈为原料，经过Knovenagel缩合反应形成亚异丙基丙二腈，再与原甲酸三乙酯缩合得β，γ-不饱和醛类似物和烯醇醚的化合物，与氨气环合得到2-氨基-3-氰基-4-甲基吡啶(26)，氨基经过重氮化水解转化成羟基，再经氯化，氰基水解，霍夫曼酰胺降解得到目标产物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅱ)：