[发明专利]一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法

权利要求书

1.一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：具体步骤如下：

巴豆醛和氰基乙酰胺在强碱性试剂和氧气的存在下进行关环反应，生成2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶（27）；

步骤（1）反应所得到的2-羟基-3-氰基-4甲基吡啶（27）与三氯氧磷反应生成2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶(28)；

步骤（2）反应所得到的产物2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶经浓硫酸水解得到2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶(29)；

步骤（3）反应所得到的产物2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶(29)发生霍夫曼酰胺降解反应得到目标产物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。

2.根据权利要求1所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步骤（1）所述的关环反应所采用的强碱性试剂为NaH、醇钠和醇钾中的一种或几种混合；强碱性试剂与巴豆醛按摩尔数的1倍以上；巴豆醛和氰基乙酰胺投料摩尔比为1:1-1:20；反应的温度为0~150℃。

3.根据权利要求2所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：所述的强碱性试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种混合。

4.根据权利要求1所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步骤（1）中使用到的反应溶剂为醇、醚、芳香烃以及其他极性非质子溶剂中的一种。

5.根据权利要求4所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：所述的反应溶剂为乙醇、丁醇、THF、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种。

6.根据权利要求1所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步骤（1）所述反应过程中需要使用氧化剂为氧气，氧气的来源是空气、压缩空气、氧气钢瓶以及一切可以生成氧气的物理或化学方法得到的氧气。

7.根据权利要求1所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步骤（2）为式（27）的氯代反应，步骤（1）所得的中间体经结晶纯化，在三氯氧磷条件下氯代，三氯氧磷既是反应溶剂又是反应试剂；反应温度为50~120℃，并回流。

8.根据权利要求1所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步骤（3）所述的水解反应在浓硫酸中进行，浓硫酸既是反应溶剂又是反应试剂，反应温度为50-120℃。

9.根据权利要求1所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步骤（4）所述霍夫曼酰胺降解反应所采用的试剂可为次氯酸钠/钾，次溴酸钠/钾、氢氧化物-液溴和氢氧化物-氯气中的一种。

10.根据权利要求1所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步骤（4）反应中，加料温度为-5-5 ℃；加热反应温度为20~90℃。