[发明专利]5-碘-4-硫-2'-脱氧尿苷及衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫外光谱在345nm处有最大吸收、对UVA光敏感性较强的化合物及其衍生物，本发明还涉及上述物质的合成方法。 

背景技术

世界卫生组织(WHO)官员在美国亚特兰大市召开的2008年国际肿瘤学年会上提出警告，到2010年癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。而从前令人畏惧的心血管病(中风与心肌梗死)将退居第2位。2010年8月18日-21日，由国际抗癌联盟举办的第21届世界抗癌大会首次在中国召开。卫生部部长陈竺在开幕式发言中说，癌症已成为中国城市和农村居民的第一位死因。我国癌症发生率正处于快速上升期，每年癌症发病人数约260万，死亡180万人。癌症发生率正快速上升成居民第一死因。 

众所周知，目前治疗恶性肿瘤的方法主要有放疗、化疗、手术治疗、光动力疗法等。其中光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是目前临床采用的癌症治疗方法之一，它主要是基于“光敏药物”对肿瘤细胞和对正常组织细胞具有不同的亲和性，利用光敏剂选择性地实现在肿瘤组织内的光生化反应，达到杀死肿瘤细胞的目的。它需要一种光敏试剂在一定波长的光下激活，使用的光的波长一般在可见光范围(630-760nm)，通过光纤将光传送到肿瘤部位。由于目前用的光敏试剂不能专一性聚集在细胞核，所以PDT不能选择性破坏DNA，另一方面PDT不具有选择性地分离癌细胞的特征。 

为此，经发明人研究发现4-硫-5-碘-脱氧尿嘧啶(S4-IdU)紫外光谱在345nm处有最大吸收，对UVA光更敏感(如附图1所示图谱)。 

它可以选择性作用于癌细胞，对细胞的协同作用依赖胸苷激酶(TK)，并且它可以调控癌细胞和肿瘤细胞等的增生。因此，2′-脱氧-5-碘代-4-硫尿苷类新型衍生物会选择性地作用于癌细胞，而现有技术下光学治疗中使用的光敏试剂不聚集在细胞核，不能选择性作用于癌细胞。 

发明内容

本发明旨在提供一种紫外光谱在345nm处有最大吸收、对UVA光敏感性较强的化合物及其衍生物，本发明还涉及上述物质的合成方法。本发明涉及的化合物及其衍生物具有潜在的药用价值。同时，本发明5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷类化合物的合成方法及其药物用途，能减少原料用量和反应毒性，达到降低成本、提高产品收率的目的。 

为了达到上述目的，本发明提供的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷衍生物，通式如下： 

其中，R₁代表H，或一个O保护基团，或一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯，或一个一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯的O原子仅仅与一个含三价磷的原子结合；再或者上述磷原子被硫任意取代； 

R₂代表OR_2a； 

R_2a表示H或者一个O保护基团； 

R₃代表H或OH； 

所述O保护基团包括烷酰基或芳酰基或三取代芳甲基，再或者硅烷基。 

其中，具体说，所述O保护基团为三烷基硅烷或酰基；具体为三甲基硅烷，或苯甲酰基，或者三苯甲基或者二甲氧基。 

本发明化合物衍生物，包括盐和溶剂；其中，盐包括：硫酸盐，或盐酸盐，或溴酸盐，或碘酸盐，或磷酸盐，或磺氨基，或有机金属磺氨基，或羧酸盐，或马来酸，或苹果酸，或琥珀酸，或酒石酸，或肉桂酸，或抗坏血酸的酸式盐；或者包括由碱形成的盐。溶剂主要为水。 

本发明5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，包括下述步骤： 

A.乙酰化 将5-碘-2′-脱氧尿苷[II]与乙酸酐进行反应，得到保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]； 

B.硫取代氧 再将保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]与五硫化二磷作用下反应并加热回流至原料点消失，分离得到浅黄色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷； 

C.脱乙酰化 将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和甲醇溶液，再将化合物3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]加入所述氨的饱和甲醇溶液中，室温反应，TLC检测原料点消失，分离得到黄色油状固体5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]； 

其中，通式[II]、[III]、[IV]如下： 

优选方式下，5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，包括下述步骤：