[发明专利]5-碘-4-硫-2'-脱氧尿苷及衍生物及其合成方法

权利要求书

1.以通式[I]表示的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷及衍生物，其特征在于，通式如下：

其中，R₁代表H，或一个O保护基团，或一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯，或一个一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯的O原子仅仅与一个含三价磷的原子结合；再或者上述磷原子被硫任意取代；

R₂代表OR_2a；

R_2a表示H或者一个O保护基团；

R₃代表H或OH；

所述O保护基团包括烷酰基或芳酰基或三取代芳甲基，再或者硅烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物及衍生物，其特征在于，所述O保护基团为三烷基硅烷或酰基；具体为三甲基硅烷，或苯甲酰基，或者三苯甲基或者二甲氧基。

3.根据权利要求1所述的化合物及衍生物，其特征在于，衍生物包括盐和溶剂；其中，盐包括：硫酸盐，或盐酸盐，或溴酸盐，或碘酸盐，或磷酸盐，或磺氨基，或有机金属磺氨基，或羧酸盐，或马来酸，或苹果酸，或琥珀酸，或酒石酸，或肉桂酸，或抗坏血酸的酸式盐；或者包括由碱形成的盐。

4.一种制备通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：

A.乙酰化将5-碘-2′-脱氧尿苷[II]与乙酸酐进行反应，得到保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；

B.硫取代氧再将保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]与五硫化二磷作用下反应并加热回流至原料点消失，分离得到浅黄色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷； 

C.脱乙酰化将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和甲醇溶液，再将化合物3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]加入所述氨的饱和甲醇溶液中，室温反应，TLC检测原料点消失，分离得到黄色油状固体5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]；

其中，通式[II]-[IV]如下：

5.根据权利要求4所述制备通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：

A.乙酰化：将1-4mmol的5-碘-2’-脱氧尿苷[II]溶解在10-40ml无水吡啶，加入11-45mmol乙酸酐；在冰浴条件下反应10-30h；反应后除去溶剂获得白色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；

B.硫取代氧：将1-4mmol 3’，5’-二氧乙酰基-5-碘-2’-脱氧尿苷[III]溶于10-40ml无水二氧六环中，取1-8mmol五硫化二磷溶于10-30ml无水二氧六环中，混匀；温度设在95-110℃，回流1小时40分，整个体系处于N₂保护条件下，用体积比石油醚：乙酸乙酯为的TLC检测，直到显示反应物消失；最后除去杂质得到黄色针状晶体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]；

C.脱乙酰化：将NH₃通入CH₃OH中，0-5℃条件下，以0.01-0.1m³/h的流速通1-3小时，制备NH₃甲醇饱和溶液；

将3’，5’-二氧乙酰-5-碘-4-硫-2’-脱氧尿苷[IV]溶于饱和的氨气甲醇溶液中，在室温下密闭搅拌4-10h；最后提纯产物得到黄色油状固体产物5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]。

6.根据权利要求5所述制备通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，其特征在于， 

步骤A中去除溶剂的方法为：反应后首先在减压条件下除去溶剂，然后加二氯甲烷和苯，在减压条件下除去溶剂，再加二氯甲烷在减压条件下除去溶剂；而后粗产品溶于二氯甲烷中，再加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次；而后有机层用过量无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下除去溶剂；最后加入95％的乙醇，然后将混合物置于-20℃冰箱中冷却析出白色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；

步骤B中除去杂质的方法为：在减压条件下除去溶剂，并用二氯甲烷洗涤三次；粗产品通过硅胶层析分离，洗脱剂选用体积比3∶2的石油醚、乙酸乙酯；

步骤C中提纯产物的方法为：在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用硅胶层析提纯，洗脱剂为1∶1体积比的石油醚、乙酸乙酯，而后在真空下去除溶剂。