[发明专利]兽用复方三氮脒和青蒿素制剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种兽用复方三氮脒和青蒿素制剂，属于药物制剂领域。

背景技术

三氮脒又名贝尼尔，血虫净，70年代在我国实现工业规模生产。三氮脒及其注射剂已收载中华人民共和国兽药典。用于由锥虫引起的伊氏锥虫病和马媾疫。本产品作用机理是通过选择性阻断锥虫动基体的DNA合成和复制，并与核产生不可逆性结合，从而使锥虫的动基体消失，并不能分裂繁殖，达到治疗目的。但它的毒性大、安全范围较小，应用治疗量也会出现牲畜肌肉震颤，起卧不安，频频排尿，等不良反应。亟待寻求保留三氮脒疗效，又降低其毒性的组方。

药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾(Artemisia annua L.)中分离获得的。青蒿素的分子式为C₁₅H₂₂O₅，分子量282.34是一种新型倍半萜内酯，为白色针状结晶，熔点为156～157℃，[α]17D＝+66.3°(C＝1.64氯仿)。易溶于氯仿、醋酸乙酯、石油醚、乙醇等有机溶媒中，几乎不溶于水。

青蒿为菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.)的全草，在我国作为抗疟药已有二千多年的历史，还有很多其它药用价值，如可用于消暑、杀菌、退热、治疗感冒等。近代研究表明：青蒿素及衍生物能显著提高淋巴细胞转化率，增强抗体的免疫功能；对寄生虫类疾病、心血管系统疾病以及肿瘤等方面也有一定疗效。特别是对很多原虫独特的活性。青蒿素类药物低毒安全，具有增效协同作用，为这类药物作为兽用抗原虫药复方提供了前景。目前广泛使用的青蒿素衍生物蒿甲醚、二氢青蒿素和青蒿琥酯等，它们的价格数倍于青蒿素，寻求价格比青蒿素更低的资源对青蒿素类药物在牲畜中的应用十分迫切。我们在中国专利？？？公开了青蒿素提取物制备的低成本工艺，并特别指出：中药提取物制备合理也可实现低毒安全，不一定纯化为单体。鉴于青蒿素体内活性高于体外活性，可以使用青蒿素或青蒿素提取物，将降低用药成本。

三氮脒原料药具有工业生产价值的工艺路线必须自产对-硝基苯腈，后者对人有剧毒，严重污染环境。寻求价格合理的三氮脒原料药的来源，受到使用者重视。国外在我国销售的三氮脒，价格远低于我国生产的三氮脒，但质量不能完全达到兽药级的要求。研制将市售三氮脒制成达到兽药级质量指标，具有市场价值。

发明内容

本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出一种吸收快，生物利用度高，用药价格比较低廉，不易产生耐药性的兽用复方三氮脒和青蒿素注射剂。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：兽用复方三氮脒和青蒿素制剂，包括有以下药物组分组成的粉针剂：

三氮脒10％～85％；青蒿素或青蒿素提取物5％～60％；β一环糊精2％～30％，均为质量百分比。

按上述方案，所述的β一环糊精为羟丙基一β一环糊精或磺丁基醚一β一环糊精。

本发明临床时即配即用，用粉针剂总量20～30倍(g/ml)的注射水溶解，注射剂规格为0.5～4g/支，皮下或肌肉注射。

本发明的兽用复方三氮脒和青蒿素制剂的制备工艺，包括有以下步骤：

1)三氮脒的精制

将三氮脒与组合溶剂搅拌混合，加热0.6～2h，过滤，冷却结晶，过滤，结晶，干燥即得精制的三氮脒，所述的组合溶剂为C₁～C₃的醇与无机弱碱的混合溶液，所述的C₁～C₃醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，醇水溶液的质量百分比浓度为10～80％；2)青蒿素或青蒿素提取物水溶性包结配合物的制备；

将青蒿素提取物或青蒿素40～50℃溶于乙醇中，搅拌下滴入β-环糊精和蒸馏水的溶液中，反应2～4小时，过滤，滤液真空浓缩至干，得青蒿素-β-环糊精固体包结配合物；

3)制剂的配置、混合和灭菌灌封

称取精制的三氮脒和青蒿素-β-环糊精固体包结配合物，配置、混合和灌封灭菌制成复方三氮脒和青蒿素制剂，其中组分和质量百分比为：三氮脒10％～85％；青蒿素或青蒿素提取物5％～60％；β一环糊精2％～30％，均为质量百分比。

按上述方案，所述的三氮脒与组合溶剂配比为1∶8～35(g/ml)。