[发明专利]2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学及医药领域，涉及到一类2-氨基噻唑衍生物及制备方法和其在医药领域中的应用。

背景技术

含2-氨基噻唑环的化合物在抗菌、消炎、抗过敏等方面有很多应用，近年来在多巴胺受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂等类型的药物中也有发现。但在神经退行性疾病和免疫抑制剂等方面还很少有报道。虽然报道还很少。

属于原发性神经元变性为基础的神经退行性功能障碍疾病的AD，除了使超过7％的60岁以上的老年人蒙受折磨外，并具有年轻化的趋势，因此寻找治疗AD等神经退行性疾病的有效药物，已成为世界医学界的研究热点。

导致AD产生的因素很多：包括由于乙酰胆碱转移酶活性降低以及胆碱摄取能力低下引起神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损等导致的皮下神经元系统功能衰退；由于体内谷氨酸受体活性过强、活性氧水平过高(氧化应激)、炎症、病毒感染等导致代谢通路受损、线粒体能量产生减少；由于β-淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶(β-secretase)、γ-分泌酶(γ-secretase)作用产生的β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)引起的淀粉样蛋白团块聚集^[6-9]，由Tau蛋白的异常磷酸化等导致的神经纤维缠结以及细胞核或线粒体DNA突变、RNA等。

目前对AD的防治是基于对AD病因的和症状的控制，常用的方法主要包括利用提高患者的认知能力，减少皮下神经元系统功能的快速衰退，如利用胆碱受体激动剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂(如安理申(Aricept)、他克林、多奈哌齐等)增加体内乙酰胆碱的量以加强认知功能，利用降低自由基量(如VE和司来吉兰等)和避免胞内钙超载(如钙拮抗剂尼莫地平等)药物以减少神经元和突触丢失等方法进行改善，取得一定的效果，对早期AD有一定的改善作用。但是迄今为止无论是单纯的乙酰胆碱酯酶抑制剂还是其它类型的药物的临床效果都不理想。

虽然诱发神经细胞凋亡的调控因素很多，但作用于抑制神经细胞快速凋亡的药物的作用机制要么是移去细胞凋亡信号、阻止细胞凋亡的启动，要么是抑制细胞凋亡启动后所产生的级联反应。存在于真核细胞中的非组蛋白染色体蛋白聚ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)poly-merase，PARP]具有调节许多细胞过程的功能，可修复DNA和维持基因组稳定性，调节转录水平调控有关蛋白的表达，影响复制和分化[Nguewa，P.A.；Fuertes，M.A.；Valladares，B.；Alonso，C.；Perez，J.M.Poly(ADP-ribose)polymerases：Homology，structural domains and functions.Novel Therapeutical Applications[J].Prog.Biophys.Mol.Biol.，88，143-172(2005).]。对PARP的抑制既可以减少由于炎症反应的等因素对器官造成的损伤，又可降低NMDA和KA的神经兴奋性毒性[Kauppinen，TM.；Swanson，RA.The role of poly(ADP-ribose)polymerase-1 in CNS disease.Neuroscience.145，1267-1272(2007)]，具有神经细胞保护作用，在神经退行性疾病，神经炎症，脑缺血损伤等疾病的治疗中得到广泛关注。

AD属于多因素疾病(multi-factorial diseases)，单一靶标药物往往难以奏效的特点，目前除了在治疗中采用多药联用等方法外，人们已经注意到多靶标点作用药物的优势[参见Bolognesi ML，Minarini An，Tumiatti V，Melchiorre C：Mini-Reviews in MedicinalChemistry(2006)，6(11)，1269-1274.]。已经有人利用拼合原理设计出可同时作用于AChe和脑MAO的抑制剂(如拉多替吉ladostigil、雷伐斯的明rivastigmine等)等。