[发明专利]一种红根草邻醌的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种式(I)所示的具有良好抗肿瘤活性的天然产物红根草邻醌的合成方法。

背景技术

醌类化合物在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面表现出引人注目的生物活性。近年来，萘醌类化合物的抗肿瘤活性更是倍受人们关注，有些萘醌类化合物如紫草素、丝裂霉素C等已作为抗癌药物用于临床治疗，有些化合物如β-拉帕酮、蓝雪醌等则已进入临床试验阶段(天然产物研究与开发，2005，17：104-107)。

红根草邻醌(I)是中国科学院上海药物研究所张金生课题组于上世纪80年代从民间用药红根草(Salvia prionitis Hance)中提取得到的全新化学结构的天然产物(植物学报，1988，30：524-527)。体外测试表明，红根草邻醌对人白血病HL-60细胞、淋巴白血病P388细胞、肺癌SPC-A4细胞和胃癌SGC-7901细胞的增殖抑制IC₅₀平均值为2.11μM，并且对G⁺细菌(枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等)有明显的抑制作用(Bioorg Med Chem Lett，1999，9：2731-2736)。张金生等以红根草邻醌为先导化合物合成了一系列衍生物，结果表明大部分化合物具有良好的抗肿瘤活性，其中沙尔威辛已开展II期临床研究(CN1990448，CN112742)。

鉴于红根草邻醌独特的化学结构及生物活性，具有深入开展结构优化和药效学研究的重要意义，因此，有效地获取该化合物成为相关研究的物质基础。目前，红根草邻醌主要通过两种途径获得：其一，通过植物提取的方法，但其提取率仅为万分之五(植物学报，1988，30：524-527)；其二，通过化学合成手段获得。Matsumoto等最先以(+)-脱氢松香酸甲酯为起始原料，经15步反应制得红根草邻醌(Bull Chem Soc Jpn，1993，66：3053-3057)，其合成路线如下：

试剂与条件：i)CH₃COCl，AlCl₃，CS₂，reflux，86％；ii)m-CPBA，(cat)p-TsOH，ClCH₂CH₂Cl，reflux，75％；iii)NaOH，MeOH-H₂O(9∶1)，90％；iv)CH₃I，t-BuOK，t-BuOH，51％；v)LiAlH₄，Et₂O；vi)p-TsCl，Pyr；vii)Zn，NaI，DMF，84.7％(v，vi，vii three steps)；viii)Jones reagent，75％；ix)SeO₂，benzene，reflux，95％；x)AlCl₃，EtOH-CH₂Cl₂，xi)Ac₂O，Pyr，10hr，97％(x，xi two steps)；xii)NaBH₄，CeCl₃·7H₂O，CH₃OH，0℃，0.5hr；v)p-TSOH，benzene，1hr，59％(xi，xii two steps)；vi)LiAlH₄，Et₂O，0℃，1hr，89％；vii)Fremy’s salt，KH₂PO₄，THF，H₂O，66％.

张金生等在Matsumoto方法的基础上直接以铁锈醇为起始原料进行半合成，经7步反应，以较好的收率获得了红根草邻醌(Chin Chem Lett，2001，12：297-300)，其合成路线如下：

试剂与条件：i)Ac₂O，Pyr，10hr，92％；ii)CrO₃，AcOH，3hr，85％；iii)DDQ，cat SeO₂，benzene，83％

段文虎等以对甲氧基苯基乙酸为起始原料，经12步反应，制得红根草邻醌(Chin Chem Lett，1997，8：695-696)，其合成路线如下：