[发明专利]稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种稳定的药物静脉注射液及其制备方法，具体涉及一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法。

背景技术：

替罗非班(英文名：Tirofiban)是一种非肽类的血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用。其化学名称为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上多使用其盐酸盐-水合物，即盐酸替罗非班，其结构式为：

盐酸替罗非班为血小板抑制剂的盐类化合物。主要用于治疗急性冠脉综合症病人，也适用于冠脉缺血综合证病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术，盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难冶性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。本品注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有：50ml∶12.5mg、250ml∶12.5mg和500ml∶25mg，上市说明书记载了该药的详细处方。

中国专利CN1158107C公开了使用柠檬酸(又名：枸橼酸)盐缓冲剂优于磷酸盐缓冲剂，含有盐酸替罗非班的柠檬酸盐组合物稳定性达18个月以上，而使用磷酸盐缓冲剂在储存24个月以后溶液内即可见粒径大于50μm的颗粒。中国专利CN1322863C公开了用盐酸代替柠檬酸缓冲盐pH调节剂，该组方的稳定性指标优于使用盐缓冲液组方。

我们在对注射剂一些常用的pH调节剂的研究中发现，使用盐酸作为pH调节剂时，盐酸替罗非班注射液灭菌前后pH有一定程度的变化；而采用缓冲溶液时，在灭菌前后其pH变化较小。此外，在对使用不同缓冲盐的注射液进行不溶性微粒和可见异物检查时，本发明处方制备注射液的可见异物和不溶性微粒就明显少于其它pH调节剂或缓冲盐体系的注射液。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种更为稳定的盐酸替罗非班注射液，我们在对使用不同pH缓冲液或调节剂的盐酸替罗非班注射液稳定性研究中发现，使用醋酸/醋酸盐缓冲液能够制备一种灭菌后pH变化较小，且更加稳定的盐酸替罗非班注射液。

本发明的注射液由药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量的渗透压调节剂，药学可接受量的pH缓冲液，药学可接受量的pH调节剂和水组成。

盐酸替罗非班在临床上需要长时间滴注或推注，故一般采取大容量注射液的制剂形式，以方便临床应用，目前常用的浓度(以替罗非班计)为2.5mg/ml～25mg/ml。常用的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油等，用量为使注射液达到生理等渗状态。

本发明试验的缓冲盐或酸为枸橼酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和盐酸，上述的几种试剂均可以在一定程度上是盐酸替罗非班注射液达到一定时间的稳定，其优选的pH缓冲液为醋酸/醋酸盐缓冲液，常用醋酸/醋酸钠缓冲液，配置pH缓冲液的醋酸溶液的浓度没有特殊要求，但是为方便溶液配制和注射液的制备，通常选取的浓度为0.1～0.5mol/L，pH缓冲液中醋酸钠的浓度为0.3mg/ml～0.9mg/ml。pH调节剂通常根据pH缓冲液的要求选择，在本发明中采用醋酸或氢氧化钠溶液调整pH值，用量以使注射液pH值在5.7至6.3之间。

本发明中含醋酸/醋酸钠缓冲液的注射液采用以下方法制备：(1)称取处方量的氯化钠、醋酸钠，量取处方量的0.2mol/L醋酸；溶解于50％处方量的注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；(2)另取45％处方量的的注射用水将处方量的主药溶解完全；(3)将上述滤液与主药溶液混匀，并加注射用水近全量，超滤除热原；测定中间体，含量合格后，用0.2mol/L醋酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；灌封；121℃灭菌20～30分钟，即得。