[发明专利]β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)是一种全球性广泛传播的传染病，乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染对全球的公共健康是极大的挑战。根据世界卫生组织(WHO)的统计，在全球约20亿感染过乙型肝炎病毒(HBV)的人中，4亿多人患有慢性乙型肝炎病毒感染，每年约有100万病人死于乙型肝炎病毒感染相关的肝硬化或肝癌(Kim KH，Kim ND，Seong BL.Molecules，2010，15(9)：5878-5908)。更为严重的是，在全球乙型肝炎病毒感染者中75％分布于亚洲。我国约有1.2亿的乙型肝炎病毒感染者，每年发生HBV的新病例超过300万，每年的治疗支出高达300亿～500亿元(Wang GF，Shi LP，Zuo JP.Virologica Sinica，2008，23(2)：137-145)。因而，研究具有自主知识产权的抗HBV药物是一个刻不容缓的社会问题。

CHB常引起肝功能代偿不全、肝硬化和肝细胞癌(Kremsdorf D，Soussan P，Paterlini-Brechot P，et al.Oncogene，2006，25：3823-3833；Brechot C.Gastroenterology，2004，127：S56-S61)，抗病毒治疗的目标是最大限度地抑制或消除HBV，改善患者生活质量并延长其存活时间。目前所用的抗病毒治疗主要是通过干预病毒复制过程或者针对宿主抗病毒的不同环节，达到抵抗病毒、保护机体的作用。CHB的治疗包括药物治疗和非药物治疗两种，其中药物治疗占主导地位。药物治疗包括干扰素、胸腺肽、核苷类药物、非核苷类似物、多肽类药物、治疗性疫苗和中草药及有效成分。其中，核苷类药物作为目前临床上治疗艾滋病、肝炎、疱疹等病毒性疾病的首选治疗药，不仅抑制病毒复制的酶，而且能作为底物类似物参与竞争渗入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制。

替比夫定作为第4个获批准上市的治疗慢性乙型肝炎病毒的核苷类似物，具有特异性好、作用强的特点，为临床提供了新的选择。但是，替比夫定有如下的缺点：具有潜在的肾毒性、病毒易产生耐药性、机体对药物产生依赖性、停药易反弹、必须在肝发病时才能开始治疗、部分患者有横纹肌溶解倾向等。根据生物电子等排原理，在替比夫定糖环的2’位引入氟原子，得到克拉夫定，其疗效优于替比夫定，毒性低于替比夫定，且停药后能持续抑制HBV DNA半年以上(Jules L.Dienstag.Hepatology，2009，49(5)：S112-S121)。表明通过生物电子等排原理设计的药物是降低药物毒性、提高疗效的有效手段。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物，结构如式I所示：

其中，R₁、R₂独立的为O、S或Se，且R₁和R₂不同时为O；

R₃为卤素、-OH、-NH₂、C₁～C₈烷基、(CH₂)_nF、(CH₂)_n-1CHF₂或CF₃；

R₄为卤素、H或CF₃；n＝1～8。

优选的，R₁、R₂独立的为O、S或Se，且R₁和R₂不同时为O；

R₃为F、Cl、Br、-OH、-NH₂、C₁～C₈烷基、(CH₂)_nF、(CH₂)_n-1CHF₂或CF₃；

R₄为F、Cl、Br、H或CF₃；n＝1～8。

优选的，R₁、R₂独立的为O、S或Se，且R₁和R₂不同时为O；