[发明专利]一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法，特别涉及一种含有碱化剂的扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法。

背景技术

式I

扎托布洛芬(10，11-二氢-α-甲基-10-氧二苯并[b，f]噻蒎-2-乙酸)(式I)是由日本Chemiphar和Zeria公司研制成功的新一代COX非特异性抑制剂，是一种强效的非甾体镇痛抗炎药。与药理作用相关的化合物如布洛芬、吲哚美辛、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠等相比，扎托布洛芬的镇痛作用，尤其是对由缓激肽诱发的疼痛反应作用较强，同时对急性、亚急性及慢性炎症的作用也较强。还有，扎托布洛芬的安全指数较高，对胃肠道的损害作用极低，出现重大不良反应如急性肾功能不全、肝功能障碍、以及消化性溃疡等的概率低于＜0.1％。因此，扎托布洛芬具有高效低毒的特点，在临床上广泛应用于慢性风湿性关节炎、变形性关节痛、腰痛病、肩周炎、颈肩腕综合症以及手术后、外伤后、拔牙后的消炎镇痛等。

扎托布洛芬于1993年首次在日本上市，1999年在韩国上市，2003-2004年又有8家公司在日本上市销售。但目前国内外上市销售的扎托布洛芬制剂均为普通片剂，规格为每片80mg，给药次数多，一日三次，病人顺应性较差，同时频繁给药造成的血药浓度峰谷波动有可能引起安全性问题。因此，有必要将其制成口服缓控释制剂，减少给药次数和血药浓度波动，从而增加患者依从性和提高用药安全性。

CN101278932A和CN101297790A相继公开了含扎托布洛芬的缓释药物组合物，但其释药机制和技术方案以及实施例中均没有明确的调控主药扎托布洛芬溶解度措施。由于扎托布洛芬为弱酸性化合物，在低pH值(pH2至pH 5范围内)溶液或水中几乎不溶，随着pH值升高，其溶解度逐渐增大，油水分配系数相应减小。因此，主药扎托布洛芬的这种pH依赖的溶解度性质有可能影响其被生物机体吸收的程度或造成吸收不规则，从而影响甚至限制它的生物利用度和治疗功效。

因此，现有技术不能保证扎托布洛芬缓释制剂具备基本的生物利用度(大于80％)，仍需要研制出一种具有更高生物利用度的，制备简单、成本低的口服扎托布洛芬缓释药物组合物。

发明内容

经研究，我们出人意料地发现了一种新的扎托布洛芬缓释组合物，与现有技术相比，这种扎托布洛芬缓释组合物，具体地说，是内含碱化剂的扎托布洛芬缓释组合物，具有生物利用度高、处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。

本发明提供了一种通过碱化剂调节片剂内部微环境pH值来控制扎托布洛芬释放的缓释药物组合物及其制备方法。该缓释药物组合物口服后，扎托布洛芬在其周围碱化剂造成的偏碱性环境下，溶解度增大，药物快速释放、快速吸收，快速达到有效血药浓度，同时伴随着碱化剂的不断释出，扎托布洛芬周围的微环境pH值逐渐降低，溶解度下降，继而使扎托布洛芬缓慢释放，较长时间维持有效血药浓度。该扎托布洛芬缓释药物组合物中的碱化剂修正了药物的溶解度状态，进而提高药物的吸收，使组合物口服后药物起效快，维持时间长，毒副作用低，患者顺应性好，并且该缓释药物组合物生产工艺简单，重现性好。

本发明的目的是这样来实现的：

本发明所说的扎托布洛芬缓释药物组合物包括a.活性成分扎托布洛芬；b.碱化剂；c.其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶等。其中碱化剂可以是选自硅酸镁、氢氧化镁中的一种或其混合物，其与活性成分扎托布洛芬的质量比为0.05∶1至0.3∶1，优选为0.1∶1至0.2∶1。

本发明所说的扎托布洛芬缓释药物组合物制备方法为先将活性成分扎托布洛芬、一定量的碱化剂如硅酸镁、氢氧化镁中的一种或其混合物以及其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤维素、乳糖等混合均匀；(1)加入润湿剂湿法制粒，制备的颗粒干燥过筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，压片或装胶囊；或(2)加入润滑剂，采用干法制粒直接压片法或粉末直接压片法制备片剂。所述制备方法如下：

a.取活性成分扎托布洛芬、一定量的碱化剂(硅酸镁、氢氧化镁中的一种或其混合物)以及其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤维素、乳糖等过40目至80目筛混合均匀。

b.加入一定量非水溶媒作为润湿剂，将上述混合物料制软材，过18目至20目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒。其中非水溶媒为乙醇、丙酮中的一种，优选为乙醇。