[发明专利]一种紫杉醇纳米胶束及其应用无效

专利信息
申请号: 201110044677.1 申请日: 2011-02-22
公开(公告)号: CN102133172A 公开(公告)日: 2011-07-27
发明(设计)人: 吕万良;姚红娟;居瑞军;王小星;张燕;李若婧;于洋;张亮 申请(专利权)人: 北京大学
主分类号: A61K9/00 分类号: A61K9/00;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
代理公司: 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 代理人: 关畅
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摘要:
搜索关键词: 一种 紫杉醇 纳米 胶束 及其 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种紫杉醇纳米胶束及其应用。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉属植物中提取和纯化得到的一种具有高效抗肿瘤活性的天然物质,对许多类型的癌症具有显著的疗效,包括卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。由于紫杉醇很小的溶解度(<1μg/ml)和很差的胃肠道屏障透过性,导致紫杉醇不能口服生物利用。目前临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂。紫杉醇的市售制剂泰素(Taxol)是由聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(50/50)制成的无色黏稠状溶液。但制剂中的聚氧乙烯蓖麻油引起病人严重的副反应,例如过敏反应、神经毒性和肾毒性,而且还可溶解聚氯乙烯输液器中的增塑剂,也可引起制剂稀释时紫杉醇出现沉淀。

实际上,由于紫杉醇的低溶解度、胃肠道中P-糖蛋白的外排以及肠或肝上细胞色素P-450 3A4酶的代谢,使得紫杉醇很难跨过胃肠道屏障。研究者们采用了很多策略来提高紫杉醇的生物利用度,但是目前仍没有理想的紫杉醇口服剂型。

紫杉醇对多种类型的肿瘤病人复发后治疗上表现出明显的多药耐药性,主要是由于ABC转运蛋白家族的过度表达(尤其是P-糖蛋白),使得抗肿瘤药物被耐药肿瘤细胞外排后,从而降低了肿瘤细胞内的药物浓度。

由于这些问题的存在,有必要开发一种新型紫杉醇输送系统,以提高紫杉醇的溶解度,提高紫杉醇对胃肠道屏障的透过性以及克服紫杉醇的多药耐药性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种紫杉醇纳米胶束。

本发明所提供的紫杉醇纳米胶束,为如下1)或2)或3)所示:

1)由载体和紫杉醇制备而成;所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和地喹氯铵的混合物;

2)由载体和紫杉醇制备而成;所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的混合物;

3)由载体和紫杉醇制备而成;所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。

上述紫杉醇纳米胶束中,

1)中,所述紫杉醇和载体的投料质量比为1∶20至1∶40,优选为1∶28;

2)中,所述紫杉醇和载体的投料质量比为1∶20至1∶40,优选为1∶28;

3)中,所述紫杉醇和载体的投料质量比为1∶40至1∶60,优选为1∶50。

上述任一所述紫杉醇纳米胶束中,

1)中,所述载体中,所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和地喹氯铵的投料摩尔比为1∶(0.5-3)∶(0.2-0.5),优选1∶1∶0.4。

2)中,所述载体中,所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的投料摩尔比为1∶(0.5-3),优选1∶1。

上述任一所述紫杉醇纳米胶束中,所述1)、2)和3)中,

所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的分子式为C135H268NO56P,分子结构式如式II所示:

(式II)

所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的分子式为(C2H4O)23C33H54O5,分子结构式如式III所示:

(式III)

所述地喹氯铵的分子式为C30H40C12N4,分子结构式如式IV所示:

(式IV)

所述紫杉醇的分子式为C47H51NO14,分子结构式如式I:

(式I)

上述任一所述紫杉醇纳米胶束中,所述1)、2)和3)中,所述制备的方法包括如下步骤:将所述紫杉醇和所述载体置于容器中,再向其中加入甲醇,使所述紫杉醇和所述载体溶解于所述甲醇中,再去除甲醇并使所述紫杉醇和所述载体的混合物在所述容器壁上形成薄膜,再向所述容器中加入pH7.0-7.5的缓冲液,水化处理,得到水化处理产物,即得到所述紫杉醇纳米胶束。

上述任一所述紫杉醇纳米胶束中,所述制备的方法中,所述水化处理的方法为将装有所述薄膜和所述缓冲液的容器在60℃振摇30min;

上述任一所述紫杉醇纳米胶束中,所述制备的方法中,所述缓冲液为HEPES缓冲液;

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