[发明专利]一种含有噻唑(嗪)烷酮环的类核苷衍生物及其制备方法和其在药物制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及类核苷衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用，具体地说是涉及含有噻唑(嗪)烷酮环的类核苷衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用。

背景技术

免疫是机体十分重要的生理功能。正常的免疫功能是机体健康的保证，一旦免疫功能失调，将会导致疾病和免疫病理反应。许多临床疾病如恶性肿瘤、病毒病及自身免疫疾病等的发生、发展都与机体免疫系统的功能失调和免疫功能缺陷有着密切的联系。免疫调节剂通过与免疫系统各种淋巴细胞间的相互作用或免疫分子内在的网络活化作用，调整机体免疫功能、纠正免疫紊乱，是一类能非特异性地增强或抑制机体免疫功能的药物。目前，临床广泛使用的免疫调节剂主要为生物制品及部分微生物代谢类药物，如胸腺肽、干扰素、白介素、卡介苗、环孢素A、霉酚酸酯、雷帕霉素等，由于这些药物存在着毒副作用大、水溶性及稳定性差、纯度及效价低等缺点，因此，亟待开发高效低毒的新型免疫调节剂。

化学合成小分子免疫调节剂，由于其良好的化学及酶学稳定性、适应多种剂型及给药途径的需要，且成本较低、纯度高、在提高效价的同时可降低毒副作用，避免激素类药物和生物来源免疫调节剂的不良反应，已引起人们广泛的关注。目前已有一些小分子免疫调节剂应用于临床，如匹多莫德、CGP52608以及核苷酸、糖苷(肽)类似物等。然而，免疫调节具有多样、复杂、且靶点不确定等特点，因此，现有的小分子免疫调节剂远远不能满足临床免疫调节的研究与应用。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的小分子免疫调节剂，即一种含有噻唑(嗪)烷酮环的类核苷衍生物，同时提供一种该类化合物的合成方法以及该类化合物在制备免疫调节药物制剂中的应用。

本发明的目的是这样实现的：

本发明提供了一种含有噻唑(嗪)烷酮环的类核苷衍生物，

其化学通式如(I)所示：

其中k为1或2；m为0或1；X为氧原子或氨基，R¹为氢原子或羟基或含有C₁-C₆的直链或支链的烷氧基；R²为含有C₁-C₁₈的直链或支链的烷基、芳基。

上述芳基可以选用苯基、苄基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-吡啶基、2-吡啶基、4-吡啶基中的任意一种。

本发明中芳基的定义为：

在上述化学通式如(I)所示化合物中，优选的化合物有以下几种化合物：

其中k为1；m为0；X为氧原子，R¹为羟甲基；R²为甲基；

其中k为1；m为0；X为氧原子，R¹为羟甲基；R²为丁基；

其中k为1；m为0；X为氧原子，R¹为羟甲基；R²为辛基；

其中k为1；m为0；X为氧原子，R¹为羟甲基；R²为十八烷基；

其中k为1；m为0；X为氧原子，R¹为羟甲基；R²为苯基。

上述化合物可以是以下形式的一对非对映异构体(具体结构如(4)、(5)所示)。

本发明所述化合物经药理实验表明，其具有良好的促进T细胞增殖活性的作用，因而以本发明所述化合物为活性物质，与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成各种剂型的免疫调节剂。

如以本发明化合物为活性成份，与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶、聚乙烯醇)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。

本发明化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。

本发明在用于临床时可参考的有效剂量是10～20mg/人/日，每日2～3次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。

由此，本申请人完成了该化合物用于制备免疫调节剂的用途发明。

本发明所提供的含有噻唑(嗪)烷酮环的类核苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：