[发明专利]一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠及其制备方法。

背景技术

单唾液酸四己糖神经节苷脂是含唾液酸的神经鞘脂，可以加速受损神经细胞的修复，促进神经细胞的生长和再生，改善神经传导等，主要用于中枢和周围神经系统病症的修复和治疗，被认为是目前临床上治疗脊髓损伤(SCI)最有效的药物之一，目前已经有进口注射水针上市，有效成分为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM1)。

GM1在临床上主要通过外周途径长时间大剂量反复给药治疗SCI。外源性单唾液酸四己糖神经节苷脂虽然具有脂溶性可以穿过血脑屏障，但是药代动力学研究证实，注射入体内后GM1主要通过肝脏摄取，中枢神经系统内含量很少，只有20％左右进入脑、脊髓等部位发挥作用，而且中枢神经系统中GM1含量要在给药后8至16个小时才达高峰，临床上常加大使用频率以维持所需的药物浓度，但随之而来的是不良反应的增多与病人顺应性的降低，限制了其临床应用良好药效的发挥。

近年来的研究显示，GM1通过蛛网膜下腔途径少量给药是治疗SCI的一种有效方法。GM1普通制剂随着代谢消耗，单次给药不能长时间维持其在局部的有效浓度，而且GM1临床用量大(20-100mg/60kg/日)，反复多次进行蛛网膜下腔穿刺给药必然会增加感染机会，不值得推荐。因而，对GM1缓释制剂的研究具有非常重要的意义。

微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系，可以将药物包裹在可生物降解的载体材料中，药物随着载体材料的溶蚀逐渐释放，可以使体内药物浓度长时间维持一定的水平，起到长效缓释的作用，减少用药次数，增加病人顺应性。乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)具有良好的生物相容性和可降解性，是用于制备缓释微球的生物可降解聚合物材料，目前已经被FDA批准用于皮下注射用微球。蒋涛等在《单唾液酸四n 己糖神经节苷脂的PLGA微球的制备》(《医药导报》2006年4月第25卷第4期，第335～337页)中公开的GM-1-PLGA微球的制备工艺，其形态规则，粒径约(19.3±8.5)μm，载药量只有4.7％。在姜庆斌《GM-1-PLGA微球的制备及其体外释药评价》(2010年4月17日，山东大学硕士学位论文)所公开的技术方案中，GM1微球的载药量只有17％。从已公开的文献中可以得知，现有技术制备的GM-1-PLGA微球的载药量很低，要想达到有效治疗窗，给药时需要给与较大剂量，皮下注射时病人会有异物感，降低了依从性和舒适度。

发明内容

本发明通过大量的试验优选了GM1微球制剂的组分配比，优化了制备工艺，提供了一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，该制剂为皮下注射微球，由0.05～0.15重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM-1)、0.1～0.5重量份的明胶和1～10重量份的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)组成。

本发明对单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的含量进行了优选，优选地，上述注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠含有0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM-1)。

本发明对明胶的含量进行了优选，优选地，上述注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠含有0.3重量份的明胶。

本发明对聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的含量进行了优选，优选地，上述注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠含有5重量份的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)。

本发明对聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的分子量进行了优选，优选地，上述聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的分子量为6000～35000，更优选分子量为6000。

本发明对聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中丙交酯与乙交酯的比例进行了优选，优选地，上述聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中丙交酯与乙交酯的比例为50/50或65/35或75/25，更优选丙交酯与乙交酯的比例为75/25。

本发明还优化了一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的制备方法：将处方量的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和明胶溶于2～6体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将处方量的聚乳酸-羟基乙酸溶解于30～60体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5～10重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500～1000份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化约3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化约3～5min，3000～6000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤3～7次后分装，冷冻干燥即得。